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domingo, 13 de outubro de 2013

JOURNAL CLUB IBA: Mais um capítulo dos mecanismos envolvidos na função adjuvante do alúmen.




“Adjuvants are the ‘the immunologists’ dirty little secret” é uma citação famosa de Janeway sobre os adjuvantes em geral e que se encaixa muito bem quando nos referimos ao alúmen e seus mecanismos de ação. Isto porque o alúmen foi descrito há quase um século como potente adjuvante, no entanto o seu mecanismo de indução da resposta imune ainda não é totalmente compreendido e esse tema já até chegou a ser discutido aqui no blog.  
O termo alúmen aplica-se especificamente ao sulfato de potássio e alumínio, sendo que existem outras formulações de sais de alumínio empregadas como adjuvante, entre elas a mais utilizada nas vacinas comerciais é o hidróxido de alumínio. Os sais de alumínio são descritos como potentes indutores da resposta de perfil Th2, além de induzirem a migração de células (monócitos, células dendríticas, eosinófilos e neutrófilos) para o local da injeção. Sua função adjuvante também tem sido associada com a indução da maturação de células dendríticas e aumento da expressão de moléculas co-estimuladoras. Alguns estudos também sugerem que o efeito adjuvante dos sais de alumínio seja mediado por substâncias como o ácido úrico ou o próprio DNA do hospedeiro que são liberados no local da injeção como consequência do pequeno efeito citotóxico deste adjuvante.
Em um estudo recente, McKee e colaboradores demonstraram que o DNA do hospedeiro é importante para a expansão de células T e produção de anticorpos antígeno-específicos, pois quando administravam DNAse juntamente com o hidróxido de alumínio e OVA, essa resposta era diminuída. Para desvendar a via envolvida nessa ativação, os autores utilizaram camundongos deficientes para a expressão de STING ou do receptor de IFN do tipo I (INFAR) e concluíram que o DNA do hospedeiro liberado no local da injeção provavelmente interage com uma molécula adaptadora desconhecida e desencadeia a ativação da via de STING/TBK1/IRF3, assim como de outra via de sinalização não identificada neste trabalho, e a via do receptor de IFN tipo I não está relacionada.
De forma interessante, os autores demonstraram ainda que a imunização com sais de alumínio pela via intramuscular não aumenta o número de células apresentadoras de antígeno ou a expressão de moléculas co-estimuladoras como comentado anteriormente. Os autores sugerem que essas controvérsias possam ser devido às diferenças nas vias de imunização utilizadas em cada estudo, pois na via intraperitoneal o NF-kB foi demonstrado como envolvido na migração das células apresentadoras de antígeno para o linfonodo drenante, mas este fenômeno não é observado na via intramuscular.
A partir de um ensaio de microscopia multifóton para avaliar a interação entre células T antígeno-específicas e células dendríticas, observou-se que o DNA do hospedeiro liberado após injeção do hidróxido do alumínio estava envolvido no aumento do tempo e da estabilidade destas interações. Esse efeito foi decorrente de uma maior concentração de antígeno apresentado pelas células dendríticas para as células T, sendo este um dos mecanismos pelo qual o hidróxido de alumínio e a consequente liberação de DNA após injeção estimularia então a resposta imune.
 Portanto, o DNA do hospedeiro liberado após injeção dos sais de alumínio parece ser um fator-chave no seu efeito adjuvante, no entanto ainda permanecem várias dúvidas sobre os mecanismos envolvidos na ativação da resposta imune e também levanta a questão se esse efeito não poderia desencadear respostas auto-imunes. Enfim, vamos esperar pelas cenas dos próximos capítulos...

Post de: Luana Soares e William Marciel (FMRP/USP-IBA)

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