STAT5 e TFH: no limite entre imunidade e autoimunidade

STAT5 inibe a diferenciação de células T CD4 no fenótipo TFH,
de acordo com um artigo publicado na JEM  em 23 de Janeiro de 2012.

A controversa sobre o papel de STAT5 na diferenciação de TFH parece estar chegando ao final, segundo um trabalho publicado recentemente na JEM, mostrando que STAT5 (de forma dependente de Blimp-1) inibe a diferenciação de células CD4 para o fenótipo TFH. O grupo de pesquisadores da Califórnia, liderado por Shane Crotty demonstrou que o STAT5 é um fator que regula negativamente a diferenciação de células T CD4 em TFH [1]. Um dado curioso é que no sistema experimental que os autores desenvolveram, a percentagem de células Treg não é prejudicada pela deficiência de STAT5 em CD4. Nem o estado de ativação das células CD4 específicas para o vírus, a pesar de uma diminuição importante na expressão de CD25 em células ‘não-TFH’. Já o efeito nas TFH é dramático (aumento de 30% para 80%).

O grupo de pesquisadores desenvolveu uma abordagem metodológica que permitiu verificar o efeito da deficiência de STAT5 em células TCD4, na resposta imune frente a uma infecção viral (uma vez que o camundongo KO desenvolveria autoimunidade severa).

Eles transferiram para um camundongo naive, células CD4 específicas para o vírus da coriomeningite linfocítica (LCMV; células SM) previamente transduzidas com um retrovírus que induz a expressão de uma forma mutante da proteína STAT5 ou do Blimp-1 ou das duas. Os camundongos foram posteriormente infectados com o vírus LCMV, permitindo acompanhar a expansão das células transferidas. Usando esse sistema, eles mostraram que a deleção de Blimp-1 leva a aumento da população TFH, o que é parcialmente revertido pela deleção simultânea de Blimp-1 e hiper-expressão de STAT5 nas células. Mostrando que o Blimp-1 faz parte do mecanismo pelo qual STAT5 regula as TFH.

As células T helper foliculares (TFH) são importantes para a formação e manutenção de centros germinais, bem como para regular a diferenciação das células B germinais centrais em plasmócitos e células B de memória. Uma deficiente produção de TFH leva à deficiente resposta imune mediada por anticorpos; já a excessiva diferenciação de CD4 em TFH favorece o surgimento de autoimunidade [2]. Dai o título do post. 

As células TFH diferenciam-se a partir de linfócitos T CD4 na presença das citocinas IL6 e IL21, sendo que esta última é necessária para manter o pool de TFH [3]. Veja posts prévios sobre as TFH aqui, aqui, aqui, e aqui. A caraterística fenotípica das TFH é a alta expressão de CXCR5 combinada com a baixa expressão de CD150 (também chamado SLAM, por Signaling lymphocytic activation molecule family member 1). As células TFH mais internalizadas nos GC podem também ser identificadas pela sua expressão de PD-1.

Os autores vêm propondo uma nova forma de dividir as Th em TFH e ‘não-TFH’ baseados no papel destas células TFH no direcionamento da resposta mediada por células B. E neste paper fica claro que a deficiência de STAT5 em CD4 afetaria especificamente à diferenciação das TFH. Esses resultados podem ser interessantes no estudo de doenças infecciosas, inflamatórias ou autoimunes onde a modulação com fins terapêuticos do STAT5 diminuiria eventualmente a resposta humoral de forma isolada. NO entanto, falta ver que outros mecanismos participam nesse controle da expansão das TFH, bem como a contribuição da regulação de TFH para a resposta mediada por células de memória.

Referências

1.            Johnston, R.J., et al., STAT5 is a potent negative regulator of TFH cell differentiation. J Exp Med, 2012. 209(2): p. 243-50.

2.            Crotty, S., Follicular helper CD4 T cells (TFH). Annu Rev Immunol, 2011. 29: p. 621-63.

3.            Spolski, R. and W.J. Leonard, IL-21 and T follicular helper cells. Int Immunol, 2010. 22(1): p. 7-12.