Journal Club IBA: Neutrófilos: O camaleão da Imunologia!!!!!

Como já sabemos, os neutrófilos são células efetoras da imunidade inata que formam a primeira linha de defesa do organismo contra agentes patogênicos. Eles são prontamente recrutados para o sítio de infecção e exercem sua atividade microbicida por meio da fagocitose, liberação de grânulos que contém proteínas líticas, e produção de reativos intermediários do oxigênio. Uma forma alternativa de eliminar o patógeno foi descrito e publicado na Science em 2004 por Volker e colaboradores, e trata-se de um fenômeno chamado NETosis, ou seja, produção/liberação de NETs (neutrophil extracellular traps) que aprisionam e eliminam o patógeno de forma extremamente efetiva. Estas NETs são compostas de material genético dos neutrófilos (DNA, histonas), além de proteínas líticas dos grânulos citoplasmáticos (Volker et al., 2004). Além de participarem diretamente da eliminação do patógeno, os neutrófilos podem interagir e até mesmo regular diversas funções do sitema imune, tanto inato quanto adaptativo. Os neutrófilos produzem uma ampla variedade de citocinas, quimiocinas e outras proteínas capazes de recrutar, ativar, e estimular a produção de citocinas por macrófagos e células dendríticas.

Mas tudo isso ainda é pouco para essas células. Vocês acreditariam se eu dissesse que os neutrófilos são células apresentadoras profissionais de antígeno??? Pois acreditem, eles apresentam antígenos como uma apresentadora profissional e polarizam resposta celular de linfócitos T. Um recente trabalho publicado no Journal of Immunology (Tillack et al., 2012) demonstrou que as NETs produzidas pelos neutrófilos são capazes de ativar células T de forma direta e dependente de contado. Esta ativação ocorre devido a uma diminuição no limiar de ativação das células T, a qual aumenta a resposta de células T a um antígeno específico e também com um estímulo subótimo. A ativação de células T pelas NETs foi dependente da sinalização pelo TCR, porém, ao contrário do que já havia sido publicado com células dendríticas, a sinalização via TLR9 foi dispensável. Interessante não? Querem mais?

Existem também outros neutrófilos, os “reguladores”, que são capazes de suprimir a proliferação de linfócitos T via produção de H₂O₂ e sinalização por Mac-1 (Pillay et al., 2012). Nregs ??? Estão satisfeitos? Espero que não porque os neutrófilos também fazem crosstalk com linfócitos B, promovendo a sobrevida, proliferação e manutenção dessas células produtoras de anticorpos por mecanismos dependentes de BAFF e APRILL. Então existiria um Neutrófilo Helper??.Foi dentro desse contexto que o grupo liderado por Cerutti publicou recentemente na Nature Immunology um artigo demonstrando a interação entre neutrófilos e linfócitos B na resposta a antígenos T-independentes, assim como alguns dos mecanismos envolvidos nesse processo.

O modelo proposto pelos autores sugere a migração de neutrófilos da corrente sanguínea (NC: conventional neutrophil, CD15^hiCD16^hi) para o baço via estímulos secretados pelas células endoteliais sinusoidais (SECs) como IL-8, em resposta a produtos microbianos (Ex.: LPS). No baço, estes NC sob estímulo principalmente de IL-10, secretado também pelas SECs e macrófagos locais, alteram seu fenótipo (CD15^int/loCD16^int/lo) e atuam como auxiliares da função das células B da zona marginal do baço, sendo, dessa forma, denominados neutrófilos auxiliares de células B (N_BH: B cell-helper neutrophil). Os N_BH constituem-se de dois subtipos fenotipicamente e funcionalmente distintos, sendo que o N_BH2 possui maior capacidade auxiliar das células B. Na presença dos N_BH, as células B da zona marginal realizam o processo de troca de classe de anticorpos, e também foi demonstrada a ocorrência da hipermutação somática nestas células. Por fim, demonstrou-se que esta função auxiliar dos N_BH envolvia principalmente a secreção de BAFF, APRIL e IL-21 por estas células. Interessante, indivíduos com deficiência nos receptores dessas moléculas apresentavam menor quantidade de células B da zona marginal e resposta deficiente de anticorpos a antígenos T independentes (Figura 2).

E qual será a próxima forma dos neutrófilos ???

Figura 1. Neutrófilos auxiliadores (N_BH) de linfócitos B da zona marginl (MZ) do baço. Interações e possíveis mecanismos utilizados pelos neutrófilos para promover troca de classe, hipermutação somática e produção de anticorpos pelos linfócitos B de forma T-independente.

Post por Giuliano Bonfá, Juliana Ueda e Luana Soares

Referências:

Neutrophil Extracellular Traps Kill Bacteria (2004). Volker et al. Science 303, 1532.

A subset of neutrophils in human systemic inflammation inhibits T cell responses through Mac-1 (2012). Pillay et al. The Journal of Clinical Investigation. v. 122, n. 1.

T Lymphocyte Priming by Neutrophil Extracellular Traps Links Innate and Adaptive Immune Responses (2012) .Tillack, et al. J Immunol.

B cell – helper neutrophils stimulate the diversification and production of immunoglobulin in the marginal zone of the spleen (2012). Puga et al. Nature Immunology.v.13, n.2.