De volta ao começo

Eu não sabia nada. Nada de nada. Sabia, é verdade, que jabuticaba era bom, mas ali crescendo um plasmideo enquanto engolia sapo - e meu  orgulho - isso não adiantava muito. 

Quando cheguei a Califórnia em setembro de 83, vindo do Recife, eu trazia comigo um diploma de médico. Médico este que não sabia fazer um parto. Pior, estava autorizado pelo dito papel a abrir o bucho de quem quer que  fosse nas comarcas de Glória do Goitá, Cabrobó e Afogados da Ingazeira. O Estado brasileiro me dava a total licença pra tanto. Uma temeridade, um troço assustador. Outro dia soube que ainda continua assim. Aparentemente não existe um teste de competência ao fim do curso de medicina. Será possível?

Bom, em San Diego me botaram pra fazer prova com os nativos, e eu pensava que a UCSD era a UFPE, onde se estudava de véspera. Resultado: Ferro city. Todo dia tinha que ler 100-200 paginas do livro. Não era brinquedo, tinha que suar a camisa, e todo mundo me dizia que pra mim aquilo devia ser muito fácil, que eu ja tinha estudado aquilo. Bom, eu tinha estudado algo vagamente familiar 6 anos atras, e o que os caras estudavam era ensinado pelos caras que tinham escrito os livros. Era arrasadora a minha ignorancia. Eu não sabia nada de imunologia, nada de biologia molecular. 

Fui fazer uma rotation no Salk com Wyle Vale, um sujeito que era bambambam em neuroendocrino. Ora, o cabra era bom, mas o ex-chefe dele, que também tinha um lab la, Roger Guillemin, tinha ganho o prêmio Nobel. E tinha aquela guerra de ego. Mas isso me interessava muito pouco, eu queria aprender. Um dia, enquanto injetava uns animais, escutei um sujeito falando com sua estudante, enquanto colhia cérebros de rato. Descobri depois que eles tinham acabado de publicar  um paper na Nature onde descreviam pela primeira vez alternative splicing em eucariota. O gen da calcitonina, quando spliced de uma maneira diferente, da origem a um outro hormônio: o calcitonin-gene-related peptide (CGRP). No tempo livre eles aplicavam técnicas de biologia molecular pra entender como os gens endocrinos eram regulados.  Ora, aquela endocrinologia era mil vezes mais interessante do que a que eu fazia. No fim dessa rotation no Salk, voltei pra UCSD e fui bater na porta de Geoff Rosenfeld (o supracitado). Ele me perguntou se eu sabia alguma biologia molecular. Eu não sabia picas. Respondi que queria aprender. Ele, meio relutante, me deu uma chance. Nesses três meses minha vida mudou. Aprendi muito. Aprendi a crescer plasmídeos, transfectar células, fazer CAT assays (ha, quero ver quem se lembra disso), marcar DNA com radioisótopo, clonar, correr gel, fazer Northern e Southern blots. O créu. Aprendi muito como o pessoal do lab. Eles vinham das escolas da zelite: Harvard, Berkeley, UCSF, MIT. O povo era foda. O povo trabalhava pesado, pesado. De noite ate tarde, fim de semana, o escambau. Ninguem ficava com lero de tão me explorando.

Encontrava com Geoff na frente da maquina de fazer oligo as 11 da noite. Ele não tinha tempo. Nessa época deram pra ele uma das primeiras posições do Howard Hughes. Pra ele e pro colaborador dele, Ron Evans, que descobriu pouco tempo depois muitos dos steroid receptors, ganhou o Lasker, e vai certamente emplacar o talzão daqui a pouco (escrevam).

O meu projeto era o seguinte. O hormônio de crescimento é produzido por células da hipófise. Célula de dedo tem o gen mas não expressa. Por que expressa na hipófise e não no dedo? Na época se acreditava que isso se devia ao fato de que fatores transcripcionais estavamm expressos em células da hipófise, e que esses fatores interagiriam com regiões especificas do gen do hormonio de crescimento. Ora, se isso era verdade, esses elementos genéticos deveriam ser discretos e muito provavelmente localizados no promotor do gen ou a curta distancia. Como sera que se poderia testar isso? Começamos a usar uma técnica que consistia em ligar pedaços do promotor do GH a um gen codificando um reporter (comecamos usando CAT gene e depois luciferase). Criavamos esse gens híbridos e transfectavamos em células derivadas da hipófise ou de outros tecidos como mama, rim, etc. Se nossa regiao regulatoria estivesse em determinada area do promotor, teríamos expressão do CAT em células hipofisarias e não nas outras. O pessoal do lab de Ron tinha tentado antes sem sucesso. Eu meti as caras, fiz algumas construções, transfectei e pimba, achei um elemento que promovia expressão em célula da hipófise e não nas outras. Resultado, juntou-se isso com um outro trabalho mais avançado no gen da prolactina e mandou-se o paper embora. Eu não era o primeiro autor, mas em três meses tinha saído do zero a esquerda pra alguma coisa. Geoff me perguntou que é que eu queria fazer, eu na lata respondi que queria fazer meu doutorado no lab dele. Ele me perguntou a seguir: pra fazer o que? Eu disse que seria testar se esses elementos genéticos poderiam direcionar a expressão de um reporter num camundongo. Ele me perguntou se eu queria aprender a fazer animais transgenicos. Imaginem o que eu respondi.

E aprendi o negócio. Negócio este que me abriu as portas prum mundo muito interessante, e pros meus empregos subsequentes. No fim de 2013 li os primeiros papers descrevendo o uso do sistema CRISPR/Cas9 para fazer modificacao no genoma de camundongos.  Chamei dois dos meus postdocs e lhes disse: voces tem que aprender. Meu argumento foi simples. Contei a estoria ai de cima. Contei como aquele desafio me trouxe pra esse mar. Em dois meses fizemos nossos primeiros bichos… O negócio funciona. Ja fizemos de tudo, knockout, single-base pair mutation, knockins, o creu.  Da gosto ver como eles aprenderam, e como são bons no que fazem.

Estou muito feliz por ter dado uma viajada pro começo da minha vida cientifica, prum tempo de descobertas, de grandes expectativas, desta vez com outros camaradas. É fantástica esta sensação de aprender, de aplicar uma nova tecnologia. E é incrível pensar que esta ferramenta (CRISPR/Cas9) não deve nada  a tão propalada translational medicine (mais num outro post). É fruto da ciência básica, do entendimento de um mecanismo de defesa em bacterias. Tesouras moleculares abrindo o bucho da ignorância. 

Mais uma vez - e sempre - viva a ciência básica, viva a descoberta.

Artur Avila prova que com educação o bicho pega

Vira e mexe voce abre um jornal no Brasil e alguém  pergunta: Quando é que vamos ganhar um prêmio Nobel? 

Acabamos de ganhar um (ou quase, mas tão importante quanto).

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Vi no canto da página do Estadão que Artur Ávila tinha ganho a medalha Fields. Isso, alem de me agradar e me fazer feliz por ele, me transportou pra Califórnia no princípio dos anos 80, onde conheci vários estudantes de matemática. Sujeitos pra lá de brilhantes, o avesso de matemático doido. Um deles era Alexandre Freire, um carioca que  tinha trabalhado com um chinês chamado Yau, em Princeton, e tinha se deslocado com o dito cujo para San Diego. Alexandre tinha vários amigos, o mais chegado era Chepe, um colombiano que como Alexandre, e Artur, era cria do IMPA. Chepe fez uma carreira brilhante, ganhou um prêmio das mãos de Bill Clinton, e morreu muito jovem. Alex continua por aqui, hoje é professor no Tennessee. Eram conversas ótimas, conversávamos sobre tudo, literatura, política, mundo, e sobre as meninas bonitas do campus. E tome estória de matemática, com as geometrias, os espaços, os sistemas dinâmicos. Os problemas, as provas, os mitos. Eu ficava de boca aberta com as conversas. Ali, o Fields Medal era quase uma coisa sacrossanta. Eles falavam com reverência sobre o assunto e falavam muito do IMPA, do grande instituto de matemática no Rio. Uma referência no mundo.

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Mas vamos voltar pro prêmio Nobel... Esse negocio de prêmio Nobel deu muito auê por causa do  Nicolelis. Muita propaganda, muita falação, um certo sentimento de inferioridade com os hermanos, que já abocanharam 3 em ciência, e a síndrome do vira-lata. Muita coisa misturada.  Eu acho que essa discussão na verdade, não é muito importante. O Nobel não é atestado de capacidade. Se fosse assim ingleses e americanos seriam os seres mais capazes do planeta. O Nobel, antes de mais nada, atesta qualidade (e invenção). Um país não se faz com Oscars, prêmios nobeis, etc. Um país se faz com mentes, com educação, com ciência, com descoberta. Ganhar prêmio Nobel, portanto, não deve ser a meta da ciência brasileira. A meta da ciência brasileira deve ser gerar cientistas brasileiros.  O Nobel virá depois disso.  E ajudará a convencer e seduzir mais gente, etc.  

Então escrevam,  o Nobel virá.  

Um dia, alguém ganhará. Talvez um brasileiro que saiu. Isso aconteceu com Milstein, e com muitos cientistas que foram morar fora de casa. Taí uma geração nova. Boto fé neles.  Não somos menos inteligentes que ninguém.

Ou sairá de dentro do Brasil. Mas acho que pra isso acontecer vamos ter que seguir um modelo diferente do que temos. Vamos ter que seguir o modelo IMPA (como provado por Artur).

Artur Avila, sobre o qual a Piauí e Joao Moreira Sales fizeram artigos e um documentário, é um gênio brasileiro mais novo que minhas filhas. Estudou no IMPA, e hoje, alem de ensinar no IMPA,  trabalha num CNRS em Jussieu em Paris. A primeira constatação é que o sujeito teve bons professores. O IMPA deu isso pra ele. A segunda é que ele tem um emprego no Brasil, outro fora. O Hollande disse que era orgulho pra França, palmas pra ela também.

Jacob Palis,  presidente da Academia Brasileira de Ciências, foi diretor do IMPA. Alguma coisa ele e a geração dele fizeram certo. Aprenda-se com isso. Replique-se. Biologia, química, física, requerem mais que quadro negro e computadores. Mas o IMPA parece ser aquilo que estava falando outro dia aqui. Um centro de pesquisa sem muita burocracia. Um centro onde as melhores mentes trabalham. Duvi-de-o-dó que tenha eleição pra reitor por lá. Duvido que tenha carga letiva que não acabe mais. Imagino que tenha seus defeitos, suas mazelas. Mas tá aí. Foi o lugar de onde saiu Artur. Uma geração de matemáticos brilhantes gera mais matemáticos brilhantes. O saber do país cresce. 

E um dia um sujeito transforma o mundo. Feito Artur (leiam mais aqui e aqui).

E ganha o reconhecimento devido.

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PS. Mandei o texto pra Alex e ele me respondeu. Alguns trechos…

Minha opinião: essa medalha Fields para o Artur Avila, no fundo, é um reconhecimento da comunidade matemática internacional ao valor e importância do IMPA. E essa projeção foi construída metodica e deliberadamente ao longo dos anos, por matemáticos brasileiros que além de nível internacional como cientistas sempre foram muito abertos a formar “conexões".

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Como instituição científica, o IMPA tem aspectos únicos para atração de talentos: não tem burocracia nenhuma--ninguém pede diploma ou exame, qualquer um pode entrar e assistir aula ou palestra, e tendo talento começa imediatamente a interagir com matemáticos que são líderes internacionais em suas áreas--não só do quadro do IMPA, mas através do programa intenso de visitantes estrangeiros. Eles têm autonomia administrativa, e usam pra criar condições para fazer pesquisa (prioridade número um, sem pedir desculpas) e desenvolver conexões de pesquisa com o exterior, baseadas unicamente em excelência (o país de origem é irrelevante). E, por outro lado, nos cursos não fazem concessões: apresentam a matemática como ela é, em que grande parte do fascínio vem da dificuldade intrínseca, até para quem pensa nesses problemas o tempo todo.

……

O interessante da medalha do Artur Avila (para mim) é que não é um fato isolado, mas reflete o desenvolvimento do IMPA como instituição. Ou seja, um matemático jovem brasileiro fica sabendo que pode estudar no IMPA e eventualmente ganhar uma. E o IMPA é talvez sui generis no Brasil: é o que acontece quando pessoas idealistas e de alto nivel científico tem independência para gerir um instituto de pesquisa sem influência politica, sem nacionalismo estúpido, e unapologetically "elitista" (como a pesquisa matemática em geral.)

A melhor consequência possivel da medalha Fields seria que cientistas no Brasil em outras áreas olhassem com cuidado o IMPA (que historicamente desperta inveja, por exemplo nos físicos) e copiassem/adaptassem o modelo a suas áreas.

Abração,

Alexandre

Sem fronteira, com resgate

Tinha prometido pra João que ia cobrir o meeting de Innate Immunity que vim ver aqui na Grecia. O meeting foi em Olímpia, no Peloponeso. Sim, foi lá que começaram os jogos olímpicos. Quatro horas de ônibus de Atenas. Eu tive sorte que no avião encontrei meu amigo Phil Murphy, que tinha alugado um carro, e fizemos, sem saber um caminho pelo meio das montanhas. Era domingo e só vimos uns padres do barbão e umas cabras.

A Grécia é sempre ensolarada com mar azul turquesa. Já tive a sorte de ir a vários desses meetings. Mas tava cinza. Chovia e o lugar era muito longe do idílico. O que tinha muito lá era russo gordo com namorada magra. Não tinha começado ainda a temporada de verão, o que fazia o resort mais barato, acessível aos cientistas menos favorecidos, e aos tais Bórises e suas gatas.

Ir pra meeting tá ficando muito chato. Primeiro que o povo fala mal, segundo pela praga do jet lag. A única coisa boa é ver os amigos. O chato é a latumia de pouco funding. O sujeito no pódio mostra uns blots com 5 painéis e em cada um cinética com 10 pontos e mais dois gráficos. Impossível. O jet lag bate, a cabeça vira e eu fico pensando que diabo estou fazendo aqui. A editora do Nature Immunology estava sentada junto de mim. Ela prestava atenção em tudo. Até nesse talk impossível. Mas isso é o trabalho dela. O meu é dar meu talk, escrever pro blog, e catar algumas idéias pro meu trabalho. Outro slide, com resultados igualmente incompreensíveis. Ninguém saca o que se mostra. Os palestrantes fazem as pessoas da audiência trabalhar, e muito,  muito. Só um ou dois vão aproveitar, talvez sejam os revisores.  Mas, insisto, apesar da chatice, sempre se aprende. Vejam só o que aprendi dessa vez...

Um dia ou dois dentro do meeting escutei gente falando em português na mesa ao lado  e  fui lá conversar. Me disseram que eram de São Paulo. E que tinham vindo com os namorados. Conversa vai conversa vem e uma delas me pergunta: E o senhor é de onde, de Portugal? Pano rápido.  

Acho realmente importante que o povo saia. Na minha época não tinha isso, sinal que estamos progredindo. Meu deus, sair com  20 anos pra ir pra Argentina e depois pra Alemanha, foi muito importante pra mim. E imagino que seja igualmente muito importante pra muitas outras pessoas. Vai transformar a vida delas. Então meu voto tem de ser de apoio pro negócio. Aqui algumas considerações. Primeiro, vamos mandar as pessoas com um mínimo de inglês. Segundo, pros esquemas sanduíches, um ano é pouquíssimo tempo. Não dá pra fazer nada quase. Do ponto de vista do aluno é ótimo, mas dos mentores não é, apesar de virem 80% pagos pelo Brasil. Aqui no meu lab quem veio teve de ser suplementado, porque não se dá visto com o que o Brasil paga (está abaixo da linha de pobreza). Então, devemos ter mais atenção e cuidado com a seleção dos candidatos, e dar um pouco mais de dinheiro pra eles.

Outra coisa. Mandar é importante, mas igualmente importante é receber de volta.  Um dos melhores, senão o melhor talk da conferência foi dado por Bernardo Franklin, nosso colaborador aqui no blog. Ele arrasou. Primeiro falou bem, falou claro, num inglês perfeito. Bernardo está concluindo um postdoc em Bonn. Segundo, o assunto. Bernardo relatou a presença no meio extracelular de ASC, que continua capaz de processar a IL-1b. Macrófagos que fagocitam essas proteínas ficam ativados. Ou seja, ASC tem propriedades que se assemelham as dos príons. Caramba, carambola. Uma descoberta importante.  Vai ser a capa do Nature Immunology  de agosto. Como se diz lá na minha terra, deu gosto ver. Fiquei muito entusiasmado e fui conversar com ele depois. Ele quer voltar pro Brasil. Até agora não tem oferta. Isso, seu doutor, não tá certo. Tem mil gentes navegando o Ciência Sem Fronteiras pra fora do Brasil. 

E o que se faz pra trazer de volta esses caboclos? É melhor alguém pensar rápido, porque senão ele, Bernardo, vira mais um cientista fora do país. Tem um programa aí pro pessoal mais velho, mas o meu argumento é que precisamos pensar com muito carinho (e ênfase) no pessoal mais novo. Vamos lutar por  uma ciência sem fronteiras. E com resgate.

Índia e o microbioma

Tirei essa foto ai de cima na estrada entre Jaipur e Agra, na saida do Rajastão.   Ver essa mulher fazendo essas tortas me provocou por varias razões. Primeiro pelo inusitado (para mim) da matéria prima da torta. Sim, ela fazia tortas de esterco bovino, e as secava ao sol. Uma vez secas, ela as utilizaria em casa, para fazer fogo e cozinhar. A cinza seria a seguir usada no campo como adubo. 

Segundo, por me informar da divisão de trabalho. Na India, os mais ocupados pareciam ser sempre as mulheres. Até carregando pedra na cabeça eu vi. Na construção, no campo, em tudo. Os homens muitas vezes estavam deitados num estrado a beira da estrada, ou conversando nos bares, no meio da rua. Parecia o nordeste do Brasil, mas era mais espetacular em números.

Terceiro, por denunciar a grande mistureba entre bicho e homem retratada na mão da moça. Fiquei pensando sobre o que vinha do bicho pra ela, se isso iria mudar a vida dela. Ou se a vida dela incluía a vida dos bichos, se eram uma coisa só. Acho que ja existe algo conhecido em relação as trocas de bioma que se establecem na convivencia de cães e gente, mas acredito que no caso dessa mulher, a escala de troca é gigantesca. Será que alguém já estudou isso?  Se não, deve ser um assunto, no mínimo, fértil. Vou perguntar ao Barral (que é muito melhor que perguntar ao Google, porque a resposta além de certa, será engraçada).

Mas antes que ele me responda vou postar aqui algo dessa viagem….

Udaipur

A caminho de Udaipur, domingo 19 de janeiro de 2014. Um Bombardier de duas helices nos leva pro coração do Rajastão. Não dormimos nada, mas não reclamo. A aventura de ver esse lugar nos deixa alertas, prontos pra ver um macaco na rua, uma estátua colorida na frente do crematório, um mar de gente. E tuktuks verde-amarelos, como os papagaios que vimos entre as pedras vermelhas de Qutub minar. Se não fosse pelo colorido que rende uns xás lindos nas cabecas das mulheres e dos homens, poderia ser o Brasil, na sua pobreza mais cruel e no sorriso das pessoas. 

Fomos ao city castle. O maharane de Udaipur, mais que maharaja, esta vivo, o filho casa agora. Eu pensava que  essa raça ja tinha sumido, mas continuam num parasitismo discreto, agora explorando as antigas propriedades. O palacio é muito bonito, com vista pro lago, com peças muito bonitas e tal. Ao sair demos de novo com a Índia, vimos todas as cores do espectro na rua. Vimos tambem muitos macacos em volta do palacio. Uns 10, enormes. Dois deles trepavam calmamente, inconscientes de que pudor é coisa de homem. Saímos de barco pelo lago, bonito sim. No hotel, de volta, escutamos um rebequeiro e vimos uma mulher dançar com um pote de fogo na cabeca enquanto jantávamos.  

Na segunda acordamos cedo e fomos ver o nascer do sol no lago. Depois cafe da manha, o guia veio nos pegar pra ver o templo Jagdish. Construido no seculo 17, de pedra, dedicado a Vishnu, o organizado, do qual vem Krishna. Krishna, o das 16000 noivas. No exterior do templo na pedra, rodeando o templo estão imagens esculpidas na pedra, em camadas. Na camada de baixo, figuras de monstros para afastar os maus espiritos. Uma outra em cima, de elefantes, para dar sorte, outra de cavalos pro poder, depois seres humanos, o kama sutra, depois as divindades. E assim vai. No templo, rituais de cantico. O priest parecia um amigo meu,  depois de ter tomado todas. E tome cantoria. Uma hora, sinos, palmas, sininhos de hare krishna (um homem ensinava o filho bater no sino, bater no bombo). Uma figura que julguei americano, dava umas florezinhas minusculas, que as pesoas comiam. E lhe tocavam o joelho. No intervalo  disso, ele lia jornal. A maior parte das pessoa eram mulheres. No fim da cerimonia as pessoas jogaram flores em Vishnu. Não podia tirar foto, que lástima. Mas gravei a cantoria. A seguir o mercado e mais uma vez as cores mais deslumbrantes, mulheres lindas, homens com tremendos xales, verduras no chão, o povo no chão. Sao 1.2 bilhoes deles, vivendo por aqui misturando tudo, meninos defecando na rua, incenso, espiritualidade; intensa e vária iconografia, merda de boi, flor de lotus, tamarindo, manga, e buganvilia.

Fomos ver um show mais tarde. Meninas lindas dançavam com vestidos hipercoloridos e apontavam pro ceu, caleidoscopicamente. Paixão, música, dança, cores. E depois jantar. E depois dormir, que o corpo não aguenta tanta emoção impunemente.

Rumo a Narlai 

Na manhã seguinte saimos no meio da neblina para Narlai, no meio do Rajastão. Vimos o campo, com seus pastores, seus turbantes, vacas, cheiro de estrume e madeira queimando. Lembrancas do nordeste do Brasil, do interior de Pernambuco, do agreste. Num trecho da viagem vimos muitos macacos, que dessa vez sentaram no capo do carro e nos espiaram. Os macacos, as cobras e as vacas, são sagrados. As vacas abrigam 33 milhões de deuses dentro de si (sério).

Ao chegarmos em Narlai uma surpresa. O hotel era uma antiga casa de campo onde a familia real de Jodhpur se hospedava quando ia caçar. Um hotel com decoração rustica, e retratos da aristocracia rural, dos ingleses. Fomos ver um templo escorado por uma pedra enorme. E vacas subindo os degraus. Depois passear um pouco pela cidade,  e ao descobrir mais templos, ver um deus com um enorme falo, decorado com uma fitinha. Mais tarde, encontramos no jardim pra conversar com um dos donos do hotel que nos explicou o que íamos ver a seguir. Íamos jantar numa cisterna, que existia desde o século 6. Saímos, estrada a fora, pela noite, em carros de boi. E como num filme, o mundo do campo, o som ao redor, dos bichos, dos chocalhos, o ranger das rodas, o cheiro de esterco e  de madeira queimando.  Ao olhar pro céu, um tremendo choque de estrelas, a brisa, homens tangendo os bois, a noite sem luz que fazia tempo não víamos. Passamos a seguir por um homem semi nu, com tranças rastafari, que tocava uma concha, o som mais primitivo; o som que se escutou na cerimonia de  independencia da India, na meia noite de 14 de agosto de 47. Era uma prece. Ao chegarmos ao lugar, outro choque. Um terraço, varios terraços até a fonte. Todos eles com lampadas de óleo acesas. Um espetáculo. Um curral de onde os bois giravam uma manivela para trazer a agua lá do fundo. Sentamos em poltronas muito confortáveis e nos trouxeram a comida enquanto um homem cantava, dentro da cisterna, uma longa canção sobre Shiva and Parvati, com uma rebeca. Por cima de tudo um céu sem limite, e, nos silencios, a música das estrelas.

PS. A última linha do último post de Nelson Vaz,  prenunciou este post aqui. Abraço mestre.

Mais leseiras orientais

Por Sérgio Lira

O meeting é Engenharia em imunologia, aconteceu agora em novembro em Kyoto. Uns  gringos e uns japoneses.

Tenho pena dos gringos que chegaram ontem. Eu, old monkey, cheguei há 4 dias atrás. Ja tomei uns belos banhos (japoneses e turcos são fissurados na matéria; eu prefiro os banhos japoneses). Andei tirando uns retratos. Chegar assim de vez, de supetão, como se fala no nordeste, é pra quem não tem mãe. Isso não se faz, principalmente se você tem mais de 38 primaveras.

Vai comecar. Takeshi Watanabe abre a sessão. Ele e Youske Takahama organizam o meeting desde 2010.

Tematicamente o encontro foi organizado para discutir o uso de tecnologia pra reconstituir, ou expandir celulas imunes. Exemplo, como usar as tais IPS (induced pluripotent stem cells), tornadas realidade por Yamanaka. Falar nisso, antes do meeting passamos pelo prédio dele. Dizem que ele é detestado aqui. Levou a grana toda depois do Nobel. Kyoto é um lugar tão antigo que dizem que o Nobel é apenas um prêmio dado pelos escandinavos... O primeiro talk foi precisamente sobre células IPS.  Achei fascinante desenvolver buckets de células T citotóxicas com o intuito de atacar células cancerosas. Mas me pergunto o quanto melhor é essa abordagem comparada com os CARs (chimeric antigen receptors), desenvolvidos por June e Sadelain? Depois falaram vários engenheiros interessados em construírem órgaos linfóides usando ink-jet printers. Trabalho igualmente fascinante. Não se brinca com japonês nesse quesito.

Por fim vieram os velhos biologistas, minha turma. E aí uma constatação. Os convidados americanos foram  piores que os japoneses. Uma americana insossa. Outro cara veio e falou sobre como crescer células do fígado em linfonodos, um lugar supimpa, i wonder why.

Mas os japs deram shou de bola. Eles são difíceis de entender, mas perguntam bem, participam. O cara do IPS talk toca na banda do meu amigo Youske, que já falei aqui, trabalha no timo. E a banda dele, é lógico, se chama negative selection. O outro cara da banda deu o melhor talk. O cara é o cão. Fez um trabalho focado no desenvolvimento do baço. E o cara é um butoh dancer. Vá ver o clip do negative selection que tem ele personificando a morte de uma célula T. No intervalo fui falar com ele e descobrimos uma conexão. Gosto de um fotógrafo japonês chamado Eikoh Hosoe, que fotografou o cara com quem ele estudou....

Depois veio Toshiro Taniuchi, que fez post doc com Dan Littman e colabora com Daniel Mucida. Outro cão. O cara faz bicho como eu tiro retrato. Rapaz, o sujeito estuda regulação de transcrição no camundongo fazendo knockins como a gente fazia transfection nos anos 80. O cão, period. Veio Takeshi e mostrou como fazer um baço na cápsula renal com células do estroma do baço recém nascido. Muito bonito o trabalho dele. Ele trabalhou no Basel Institute. Conheceu os bandidos todos. Hoje tem uma posição na Universidade em Kyoto, depois de aposentar em Fukuoka. Uma posição simples, um lab pequeno, mas ainda faz coisas interessantes. Conheci Takeshi em 2012 num meeting em Hannover. Ficamos amigos. Trouxe pra ele um livro de fotos que fiz de um lugar espetacular nas montanhas chamado Koyasan.

Ele e Youske fizeram esse meeting. Youske e eu colaboramos na caracterização de ccr7 knockout mice. Gosto de Youske porque ele é um cientista sério, e porque tem um lado artístico. Ele toca baixo, e toca shamisen, aquele violão de três cordas típico do Japão. A mãe dele ensinava. Ele começou com 3-4 anos. Depois foi pro baixo. E voltou pro shamisen. É a estória do eterno retorno...

Ato 2. Fomos comer com os gringos. Os japs sabem receber. Não tem lugar melhor no mundo. Nos levaram prum restaurante pra comer comida kaiseki. A mais gloriosa comida japonesa. Ainda bem que não tinha um cricri falando de ciência a noite toda. Acho insuportável.

Ato 3. No fim de semana, fomos ver o templo Shoji-in, ou o Kokedera, o templo do musgo, onde o gramado é lindo, as cores lindas, e onde passamos meia hora escutando os monges cantarem. O Japão é incrivelmente foda.

Fomos prumas outras vilas. Fomos pra mais templos. Kyoto tem 1700 templos, 400 shrines. Uma Roma.

Depois de várias andanças fui falar no último dia, na imunologia, na Universidade de Kyoto. Meu talk tava programado pras 5, o que é rotina uma vez que ninguém quer interromper o dia de trabalho pra escutar besteira de seu ninguém. Falei sobre o trabalho mais recente do laboratório, envolvendo IL-23 e células linfóides inatas. Depois saímos pra comer com Takeshi e ele nos levou num lugar muito simples. A conversa foi boa. Ele falou de Jerne, Coutinho, Tonegawa, que conheceu quando trabalhava no Basel Institute, e de suas opiniões secretas sobre o futuro da imunologia. Ele já escutou vários futuros. Nesse de IPS ele não acredita muito. Depois eu disse que nós tínhamos visto umas gueixas. Mostrei o retrato e ele disse que elas eram fake gueixas. Rarará. Eu estava disposto a crer. Ele disse não, essa aí ta vestida de maiko (aprendiz de gueixa), mas já dobrou o cabo da boa esperança.

Fake. Uma falsa gueixa, uma falsa baiana. Falar em falsa baiana, aquela que vira os oinho, o distintíssimo compositor da dita cuja, Geraldo Pereira, gênio supremo da MPB (será que vocês sabem o que é MPB?) morreu depois de levar um murro de Madame Satã. Mas, aí também existem controvérsias, não se sabe ao certo. Aé eu fiquei pensado: zen, né nao? Tudo ilusão.

A verdade às vezes se veste de maiko e te prega uma peça.

E aqui eu me despeço, lembrando que não pode existir, fora o Recife, um lugar melhor do que o Japão.

Em que lugar do mundo você escuta o povo lhe dizendo: Gozai-mais, tá?

Ele tambem pensava assim

Lloyd Mayer foi a pessoa que me recrutou pro Mount Sinai. Ficamos amigos logo, e, ao passar do tempo, ele virou uma especie de irmão mais velho meu. Filho de sobreviventes do holocausto, ele era uma pessoa brilhante, generosa, e alegre. Estudou medicina aqui no Sinai e depois fez um postdoc com Henry Kunkel na Rockefeller. Aos 30 e poucos anos conseguiu seu primeiro emprego aqui. A partir dai acumulou varias posições tais como chefe da gastroenterologia, immunologia clinica e diretor do centro de imunobiologia. Era medico, mas estava interessado em ciencia basica. Mostrou que o epitélio intestinal tambem tem um papel na apresentação de antigenos e caracterizou uma população de celulas CD8 reguladoras no intestino. Alem de cientista tinha um papel importante na politica cientifica. Foi um dos membros mais atuantes no campo de doença inflamatoria gastrointestinal (doenca de Crohn e colite ulcerativa). 

Lloyd me ensinou muita coisa. Aprendi o que sei da medicina academica aqui nos Estados Unidos com ele. Tambem aprendi com ele a estar presente e a dar atenção as coisas importantes.  Era um dos caras mais bagunçados que conheci, fazia tudo de ultima hora, e era especialista em chegar em aeroporto dois minutos antes do avião sair. Tambem fazia uma das piores caipirinhas que eu já tomei. Mas trabalhar com ele era fácil. Muito fácil. Ele acreditava na ciencia basica, queria melhorar a imunologia. Queria entender.  A partir de 2007  dividimos o desafio de estabelecer um Instituto de Imunologia aqui no Sinai.  Era um colega fantástico, um grande amigo.  

Ele morreu semana passada, depois de lutar tres anos com um cancer. Este post descreve um pouco destes tres anos, nossas discussoes e esperanças.

.....

Por volta das 5 da tarde do dia 20 de agosto de 2010, recebi uma chamada da secretaria do departamento pedindo para que eu descesse, porque Lloyd  queria falar comigo. Achei estranho,  ele nunca tinha feito isso antes. Quando queria falar comigo, ligava. 

Ele me chamou pra dizer que tinham diagnosticado, horas antes, um tumor no hemisfério esquerdo do seu cérebro. Que iam operar na manha seguinte. Passei do choque pra ação em questao de segundos...Imediatamente comecei a pensar em conseguir tecido. Tecido pra extrair RNA, pra fazer analise de DNA, tecido pra crescer em cultura, pra injetar em camundongos Rag ou NOD-Scid gamma C. Por sorte tinhamos os bichos. Implantamos o tecido que recebemos da neurocirurgia em varios camundongos, pusemos algo em cultura. O tecido era bastante necrotico, era do centro da lesão. Quando subi pra ver a família, vi o MRI. O tumor era grande sim, estava na area de Broca, a área da fala. O resultado da biopsia na sala era claro e profundamente devastador: glioblastoma multiforme, o pior tipo de tumor cerebral. 

Consultamos nossos colegas. Quem são os melhores medicos nessa area? A escolha acabou em duas pessoas: Howard Fine, do NIH Clinical Center e Henry Friedman da Duke. Friedman ganhou notariedade por ser o medico de Ted Kennedy, que tambem teve um glioblastoma. Lloyd decidiu por Fine. Fui com ele ao NIH. La conversamos com Fine (que hoje esta aqui na NYU). Ele foi atencioso, mas estatistico, seco. Recitou várias numeros e estudos.  O tratamento basico de  glioblastoma consiste em cirurgia, quimioterapia e radiação. O tempo médio de vida e’ de 18 meses. Não tem cura. 

A cirurgia foi o primeiro passo. Pacientes que não fazem a cirurgia sucumbem mais rapido. O cirurgiao sabe dos numeros, sabe que a resecção mais cuidadosa e ampla implica mais dano. Tambem sabe que ao extipar o tumor, ainda ficam muitas células no cerebro. O tumor ao ser diagnosticado ja infiltrou profundamente o cerebro. Abra um saquinho de acucar e o despeje na mesa. Muitos graos vao cair no centro. Outros se espalham muito. Assim é o tumor. Muitas das reincidencias acontecem nas bordas “limpas” do local da cirurgia.

A recuperação dele foi vagarosa. Teve que reaprender a falar. Mas dois meses depois ja estava de volta ao trabalho. Fizemos um retreat do departamento. E ele como sempre fazia, perguntou, provocou.  Em junho de 2011, ele fez 60 anos. Não parou de viajar, foi a varios meetings. Levou a família  ao Marrocos, a China. A nossa program grant foi aprovada e ele escreveu tambem uma training grant cujo resultado soubemos agora. Ganhou tambem.

Em 2012 foi a Israel, e la os tremores das maos se acentuaram, a fala ficou mais difícil. Ao regressar, o MRI foi claro. O tumor voltara. Era começo de dezembro.  Eu sabia que ia comecar a etapa mais difícil. Outras biopsias foram feitas. Pedi pra me ligarem quando tivessem os resultados. Passamos o Natal aqui, esses natais frios de rachar que brasileiro adora. No dia 27  soube que as biopsias foram positivas e me perguntavam se poderíamos “começar a vacina”. O problema e´ que não tinhamos material. Nenhum dos implantes funcionou e as celulas nao cresceram em cultura.

Aquele fim de ano foi difícil. Liguei pra Karolina Palucka pra tentar encontrar um caminho. Conheco Karolina Palucka ha muitos anos. Hoje em dia ela trabalha no Baylor Institute of Immunology, em Dallas, Texas.  Ela é medica, e trabalha em imunoterapia. É craque no que faz. Tem um appointment no nosso Instituto aqui em Nova Iorque. Logo no principio da doença Miriam Merad, Karolina, e eu nos juntamos para discutir uma intervenção imunologica. Tinhamos vivido o drama de outro tumor, em outro amigo. Uma historia que já mereceu um relato detalhado (aqui). 

Jacques Banchereau, SL, Ralph Steinman e Lloyd Mayer. Imm Inst Retreat 2008

Ralph Steinman lutou bravamente com um tumor de pancreas. Desenvolveu sua propria terapia, acreditando nas células que tinha descoberto. O que ele se propunha era boost a sua resposta imune ao tumor, atraves de vacinas com células dendriticas que tinham sido expostas a seu tumor. Uma vez expostas e reinjetadas teriam a capacidade de estimular as células T citotoxicas.  Karolina, Michel Nussenzweig, Jacques Banchereau, e muitas outras pessoas trabalharam pra tentar salvar Ralph. Ele sobreviveu 4 anos e meio. Bem mais que o esperado. Difícil saber se ajudou, pois alguns casos raros tem sobrevida longa, e nos não tinhamos um Ralph controle sem tratamento. Aqui um parentese: não sei sei se a vacinação com células dendriticas sera a solução, mas aposto na imunoterapia é como caminho para o tratamento do cancer.

No comeco, Lloyd não quis imunoterapia. O seu argumento era simples:  “as células T podem causar bystander damage, vejam Ralph, ele tem pancreatite esporadicamente. Pancreas não é essencial pra definir um ser humano. O cerebro é. Eu não quero sofrer dano neuronal”.

Agora a situação era diferente. Precisariamos de todas as armas possiveis. So que não tinhamos tecido. Não tinha jeito,  as células do tumor original não cresceram nos bichos nem em cultura porque pegamos o centro necrotico da lesão. Não tinhamos RNA. Não tinha jeito maneira de reproduzir o experimento de Steinman.

Karolina propos fazermos um sequenciamento do tumor. E comparar com o DNA do sangue. A ideia era tentar descobrir mutações unicas do tumor e desenhar peptideos para imunizar usando DC do sangue dele. Mas, como conseguir material? Não tinhamos guardado nada da segunda cirurgia. Ela propos extrairmos DNA das biopsias. Examinamos as biopsias com a nossa neuropatologista e escolhemos o bloco de parafina correspondente  a biposia onde havia um número grande de celulas tumorais. Cortamos o bloco, extraimos o DNA, e sequenciamos o tumor. O sequenciamento e assembling durou menos de uma semana. O do sangue foi feito a seguir. Contamos com a ajuda de um dos maiores experts do mundo, Eric Schadt, aqui do Sinai. Ele descobriu que o tumor tinha muitas mutações. Muito mais do que tinha sido descrito na literatura. Fomos surpreendidos pelos numeros. Não esperavamos tantas mutações. O que teria acontecido?  Teria sido isso do resultado do tratamento com acido valproico, um  inibidor da histone deacetylase? Função da radioterapia?  Entramos no territorio do desconhecido.  O problematico era o numero de mutações. Tinhamos na mão um numero gigantesco de candidatos. Como selecionar os peptideos? Usar um algoritimo para testar os peptideos com melhor afinidade com o MHC dele? Isso levaria tempo. E quantos peptideos usaríamos? Não teríamos tempo...Partimos para outra opção: farmacogenomica. Foi feita uma analise para saber se poderiamos intervir em alguns dos pathways ativados pelas mutações. Descobrimos tres drogas, mas duas delas ja tinham sido testadas antes e os medicos não se entusiasmaram. A outra era metformin, uma droga usada no tratamento de diabetes. Ele comecou a tomar.  Outras tentativas foram feitas. Peter Palese, chefe da virologia, me telefonou e sugeriu olhar algo com Newcastle disease virus, um virus que tem propriedades oncoliticas. Um grupo em Israel tinha um open trial, mas ele teria que mudar para la, pois o virus seria dado diariamente pela via nasal. Opção descartada. Tambem contactamos varios grupos trabalhando na area de chimeric antigen receptors (Sadelain, Greenberg, June). Não existia nada pronto na area de glioblastoma. Por fim resolvemos discutir o uso de anticorpos anti-CTLA4, para boost a immune response, mas Lloyd recusou, usando o mesmo argumento acima. Nao se conhece nada sobre a resposta imune nesta fase da doença. Talvez tivesse funcionado no começo, mas agora...Depois ele ja estava tomando doses maciças de glucocorticoide, será que o sistema imune responderia?

Já não restavam outras opções. Apesar de todos avanços, a medicina não poderia salva-lo.  Fiquei muito triste em não poder ajuda-lo mais.  Mas ao acompanhar esse caso de uma maneira tão proxima comecei a acreditar que nossa geração verá com certeza, o tratamento e eventual cura de muitos canceres. Ainda precisamos andar um certo chão, mas vamos ganhar essa guerra.

Ele tambem pensava assim.

O futebol

Queridos amigos

Tenho que confessar que a minha musa fugiu. Hoje me encontro sem inspiração. Já escrevi dois textos, mas não gostei. Um era sobre Brasília, a cidade de Brasilia. Fui a Brasília semana passada pra avaliar os INCTs. Este post era sobre a arte, as lembrancas de Brasília, Oscar, o Itamaraty, Burle Marx, etc. O outro era sobre a gloriosa zona brasileira, sobre a aparente falta de gente nas manifestações recentes pedindo a morte vil de Dona Lurdinha. Parentese...se voce me le pela primeira vez, saiba que Dona Lurdinha é um personagem que criei, que representa a burocracia brasileira. A cartucheira dela em vez de bala tem carimbo. A ultima dela...Samuel Goldenberg me contou que já não aguentavam mais os problemas com importação de reagentes. Compraram um -20C freezer e botaram na alfandega. Chega um camundongo, vem marcado perecível...o que faz Waldir (filho da dona Lurdinha)? Tasca o bicho no freezer. Não estou brincando.

Gláucia, que é minha editora chefe, gostou mais do de Brasília fisica. La pelas tantas, neste post, comentando que o plano piloto me lembrava um avião, falava da  Passarola, maquina de voar criada pelo padre Bartolomeu Lourenco de Gusmão, brasileiro de Santos, terra de Neymar, padre este personagem central do livro de Saramago que estou lendo, e que recomendo demais, que se chama Memorial do Convento. No fim, o post era mais sobre o livro, e como eu não tinha terminado ainda, ficava meio sem fim...Lhes devo uma resenha, quando terminar.  

Como já disse antes, sofro pra escrever, e raramente fico satisfeito com o que faço. Essas leseiras que voces leem aqui, acreditem, me tomam bastante tempo. Gostar mesmo eu gosto de fazer ciencia, ler, cozinhar e fotografar. Estou lhes devendo um post sobre ciencia.  Vou escrever sobre IL-23 e as as celulas linfoides inatas, assunto a que tenho me dedicado ultimamente. Mas hoje não é o dia. Cozinhar já falei, ler já falei muito, entao meus amigos, o que falta é fotografia. Muita gente tem seus  xodós, Nelson um fantastico grupo de choro, Ana Caetano a poesia, Julinho a pintura, Mauro o pão de queijo e Bozza, a festa vida. Fotografia é um xodó sim, e  eu sou, confesso, um aprendiz caçador de luz. Caçador  urbano, mais  que do mato. De tanto errar, aprendi umas tres ou quatro coisas, e isso me ajuda no trabalho. Quando me perguntam que tipo de confocal eu uso, eu digo, meu olho. Tenho um equipamento modesto, mas ninguem do meu lab vai mostrar foto com fundo amarelo, fora de foco, exposição errada....O povo que trabalha comigo sabe que eu sou um bicho exigente na hora de tirar um retrato. E de mostrar tal retrato. 92% do que está nas revistas é ruim porque o povo não é treinado pra fotografar. E não é só a estetica, é a composição. É botar no olho do sujeito o fato. Sempre digo: trabalhem pra audiencia...não façam a audiencia trabalhar pra voces...O resultado eu mostrei em outro post aqui.

Hoje em função da nossa inacreditavel vitória contra os espanhois, vou dividir com voces umas fotos que fiz tendo futebol como tema. O futebol que se joga por prazer, na beira da praia, numa praia bonita de Alagoas chamada Barra Grande. Vamos lá

http://www.flickr.com/photos/sergiolira2006/sets/72157594562813002/

Puro futuro

Quando eu era menino tinha um gordo parecido com Jo Soares, que se chamava Herman Kahn, que volta e meia aparecia na Manchete (perguntem pro João ou pro Barral o que diabo é Manchete, eles sabem). Ele era futurólogo. E mexeu tanto com a cultura pop que virou o modelo pra Dr. Strangelove de Stanley Kubrick.

Eu ficava besta que um sujeito pudesse ser futurólogo…Devia ser uma inteligencia superior. Toda vez que vinha o assunto a baila (expressao nada futurista), vinha a discussão sobre outros caras que pensaram o futuro, Jules Verne, H.G. Wells, George Orwell, Arthur Clark, etc. Tinham os futurólogos locais, mas esses não eram tão chiques, e só eram consultados em época de jogo ou no último dia do ano. Eram os nossos queridos babalorixás que, claro, não tinham a menor chance frente ao saber infinito de Herman yes he Kahn.

O futuro continua sendo um negócio fascinante pra mim, e a inveja que eu tenho dos futurólogos idem. Teve uma época que eu até pensei em ser um. Mas, descobri logo cedo que eu não tinha jeito pro negócio. Isso porque, todas a minhas previsões, especialmente sobre minhas conquistas amorosas, invariavelmente falhavam. Eu ainda não sei prever nada, embora tenha descoberto que imaginar onde pode dar errado ajude achar o caminho do certo, mas isso é um troço pedestre, nada comparavel a o que esses craques dai de cima se propunham.

Esse negócio de futurologia me apareceu no pensamento outro dia. No meio dessa violenta competição na qual estamos todos metidos ate o pescoço, descobri que tem muito futurista me cercando. Gente que sabe como vai ser.  Alias, acho que voces conhecem o tipo. O sujeito (ou sujeita) que diz como um conceito vai evoluir, como o experimento vai dar.  E diz com muita fé no taco. Diz com total certeza, deixando sua clarividencia mais patente que a peruca de  Eike Batista.

Eu não tenho um pingo desse saber dentro de mim. Mas, como esse fenótipo parece vender muita carambola na praça de Bethesda, eu hoje vou arriscar uma futurologia meio fuleira….

O futuro, meus caros, será simples.  

Porque digo isso? Porque o mundo do complicado vai acabar. Eu digo isso movido mais por uma alergia tinhosa a arrogancia, confusao e desmantelo, do que mesmo por sabença. Tem que acabar. E vai acabar porque nos vamos entender que o mundo do complicado deve ficar pra tras.

O mundo do complicado sempre foi dominado pelos sujeitos metidos a besta. Lembro perfeitamente quando comecaram a aparecer os Macs e meus colegas mais sabidos diziam que aquilo era coisa de loser, que quem era tampa não usava aquilo. Hoje voce ve os profetas do apocalypse dizendo que o mundo do saber total nos tragara. Esse pessoal e’ parente desses outros ai de cima. Todos eles vem vestidos de preto, com a barba autoritaria do saber, dizendo que é assim, é assado, que só eles entendem… Vou dar um exemplo: uma vez estava numa reunião. Discutia-se uma nomenclatura pras quimiocinas. Eu estava defendendo que se simplificasse a coisa. Tinha quimiocina com 4, 5 nomes…Exemplo: Antes da nova nomenclatura existiam pelo menos 4 nomes pra CCL21… SLC, 6Ckine, TCA-4, Exodus-2…Imagine isso multiplicado por 40…Não é que aparece um sujeito que diz: pra que simplificar? Vamos deixar assim porque assim só a gente entende…

Existem sinais de que uma mudança está em curso. Existe já a percepção que nossa forma de comunicar saber deve mudar. Prestem atenção no esforço que os grupos editoriais estão pondo em facilitar o entendimento dos papers. Prestem atenção as interfaces dos computadores, dos eletronicos que carregamos. Os seres humanos anseiam por simplicidade, porisso acredito que o simples será a norma, não o confuso, o hermetico, o cheio de dedo.

O futuro não será feito de setinha. Não vai ser de compartimentinho tipo TH1/Th2. Será mais complexo, mas não sera tão zonado. Não existirão tantos profetas trabalhando em “sistema”, modeling e dizendo que voce, seu ignoramus, é uma besta quadrada porque não sabe lidar com uma equação diferencial. Esses sujeitos devem ser chamados do que são: mistificadores.  Atenção, não estou dizendo que não existe valor ou interesse em modeling. Estou dizendo que tem mistificação. Gente pouco criteriosa que aposta na lorota e na engambelation.

Bom, quem vai acabar com essa praga daninha? Quem vai fazer isso acontecer? Voces. O mundo de voces é infinitamente mais simples. Voces nasceram conquistando tudo que para nos era impossível. Me espanto vendo que voces dominam a linguagem tecnologica do berco. Voces exigem um mundo mais simples, mais aberto. Isso vai da politica nova, anti-fundamentalista, até os gadgets. Vai até o questionamento politico. Vai ao cerne do mundo novo.

O mundo é complexo, mas não é intratável. Definir como intratável é abdicar do nosso mais poderoso sonho, o de descobrir.

E através das descobertas vamos ser capazes de projetar o futuro. Essa até eu sou capaz de prever, 

Afinal de contas a mecanica celeste taí de prova.

Há muito tempo.