Malária francamente brasileira

É difícil estudar malária no Brasil. A infecção pelo plasmódio está quase que completamente restrita ao território conhecido como Amazônia legal, que integra estados brasileiros da região indicada no mapinha mostrado abaixo.

A maioria dos casos detectados em nosso território são causados pelo Plasmodium vivax, mas também temos P. falciparum e alguns casos de P. malariae. São vários os grupos que estudam aspectos epidemiológicos, clínicos, sociais, econômicos, culturais, e outros tantos estudam a imunologia da malária no Brasil. Eu tive a oportunidade de passar pela experiência de tentar estudar malária nas comunidades ribeirinhas em Rondônia. A foto abaixo mostra a nossa equipe em uma casinha à beira do Rio Preto, tratando toda uma família infectada com P. vivax. O maior problema que encontrei foi a logística mesmo. É tudo muito isolado e montar um laboratório no meio dessas comunidades não é nada fácil. E quando a gente percebe in situ como as pessoas se comportam e como as coisas funcionam nessas regiões, a gente enfim se toca que a implementação de medidas preventivas é quase somente utópica.

Medidas de intervenção profiláticas e terapêuticas inovadoras são então fundamentais para dar uma virada nessa situação. E como todos nós sabemos, a junção de observações vindas de modelos experimentais com abordagens clínico-epidemiológicas pode certamente ser uma ferramenta potente de geração de conhecimentos chave para guiar tais medidas de intervenção. Foi então que conheci os trabalhos de um jovem pesquisador brasileiro lá de Minas. E decidi falar sobre ele, ao invés dos PI's, para servir de incentivo e mostrar quanto promissora é essa moçada aí no Brasil. Bernardo Franklin publicou o primeiro paper em um modelo de malária murina em 2007, e o foco do trabalho foi mostrar que a ativação de células dendríticas e linfócitos T CD4+ via MyD88 pode mediar sintomas da doença, mas não é requerida para o controle imunológico dos parasitas (ver o abstract aqui). Dois anos depois, o Franklin veio mostrar, em um paper no PNAS com dados em camundongos e humanos, que o TLR9 e MyD88 são essenciais para indução inicial de IL-12 e IFN-gama e que a ativação desses mediadores favorece a hiperresponsividade aos agonistas de TLR, o que resulta em uma produção aumentada e não balanceada de mediadores pró-inflamatórios e nos sintomas sistêmicos graves da malária (esse paper você pode ver aqui). Foi então que o cara passou a seguir nessa linha “translational” e foi tentar aprofundar mais aspectos da malária humana. E então publicou outro paper bem interessante mostrando que micropartículas plasmáticas são abundantes durante a malária causada pelo P. vivax, sugerindo que, assim como na malária falciparum, essas micropartículas, na verdade vesículas liberadas por células ativadas ou em apoptose, apresentam potencial de serem biomarcadores de infecção e talvez de gravidade na malária (já este paper encontra-se ali). Mais recentemente, o Bernardo foi adiante e mostrou que níveis circulantes de ácidos nucléicos estão aumentados de acordo com a morbidade da malária causada pelo P. vivax (veja acolá), uma outra investigação claramente focada na identificação de biomarcadores da malária grave. Dentre os diversos papers desse jovem pesquisador, o que mais causou furor foi um bem recente publicado também no PNAS (veja o resumo no Pubmed). Esse paper do Franklin recebeu comentário na Nature (aqui) e também já foi comentado no nosso Blog (veja a postagem). Nesse paper em modelo experimental de malária por P. berghei ANKA, os caras mostram que a neutralização de TLR que reconhecem ácidos nucléicos tem o potencial de servir como ferramenta terapêutica na malária. Eu não conhecia o Bernardo e conversei com ele via email depois de ver a sua produção. Acho que esse espaço do SBlogI deve ser também para divulgar e disseminar gente boa com idéias legais. Resumindo, Bernardo é mais um jovem brasileiro com grande potencial e que deve ser bastante incentivado a dar contribuições cada vez mais relevantes à malária ou o que quer que seja. Vocês poderão ver o CV do Franklin no lattes. E quem sabe surgem colaborações? Boa sorte Bernardo!

Toll2004, Toll2006, Toll2009, Toll2011... Inflammasome2013?

Aconteceu de 4 a 7 de maio, próximo a Verona - Itália, o congresso mais importante na área de imunidade inata. O Toll2013 foi recheado de palestras intrigantes e controvérsias que são importantes para estabelecer os futuros paradigmas da área.

Chamou a atenção o grande número de palestras em inflammasoma, das mais de 75 conferências principais, cerca de 31 foram sobre o inflamassoma; outras 24 em TLRs; 6 em Drosophila, além de outras em em Nod1/2, RLRs, CLRs, etc.

Em relação a TLRs, a grande novidade foi a descrição do fenômeno e provável mecanismo pelo qual TLR4 é internalizado em endossomas. Em uma palestra excepcional Jon Kagan (Childrens, Harvard), demonstrou que CD14 contribui e regula a internalização de MD2+LPS+TLR4+C14 em um processo dependente de Syk kinase. Uma vez internalizado o complexo é degradado, silenciando assim a ativação de TLR4 em resposta a LPS. O trabalho tem cara de “Cell” e se justifica devido a clareza dos mecanismos moleculares e a evidente importância desse processo para a área de Sepse.

As novidades na área de inflammasoma foram muitas. Fica evidente que tem muito a ser descoberto sobre os processos relacionados com ativação dessas plataformas moleculares que são tão importantes para processos fisiológicos e patológicos. Uma das palestras que mais me impressionou foi a de Richard Flavell (Yale), que demonstrou que a flora de animais ASC-/- interfere na resistência dos animais a colite. O toque refinado foi a demonstração de que a flora dos KO pode ser transmitida do KO para WT quando os animais foram mantidos nas mesmas caixas: ai o fenótipo desaparece. Isso de fato complica a interpretação de uma diversos trabalhos que utilizaram DSS. Além de determinar mecanismos importantes (nesse caso dependente de Asc, NLRP6, caspase-1...), isso ilustra a importância dos biotérios na qualidade das nossas pesquisas. Fica clara a importância de mantermos juntos os animais que usamos em nossos experimentos; a flora bacteriana pode variar substancialmente de um biotério para outro e até mesmo de uma sala para a outra do mesmo biotério.

De fato, a flora bacteriana esteve em evidência. Diversas apresentações em mamíferos e moscas abordaram a importância da flora e ilustram a tendência que já vinha sendo observanda pela literatura: que a flora está e deve ficar ainda mais em evidencia na área de reconhecimento imune inato nos próximos anos. Outro ponto bastante evidente foram os interferons de tipo I em infecções não-virais. Várias palestras focaram IFN do tipo I e sua relação com ativação do inflammasoma, uma correlação importante e em evidencia, mas ainda obscura.

A pergunta que não quer calar continua sendo: como estímulos tão diferentes ativam o inflammasoma? De fato, ainda não sabemos quem é o mediador intracelular... Certamente o processo precisa dos estímulos, dos componentes do inflammasoma (caspase-1, Asc, Nlrp3), de K+ e de ROS. No entanto, a hipótotese de que ROS mitocondrial seria o mediador foi bastante questionada. O Alemão Veith Hornung, propõe a importância da regulação transcricional da expressão de NLRP3 (em expressão constitutiva de NLRP3, ROS não é necessário). De acordo com isso, Luke O’Neill sugeri que ROS seriam importantes porque estimulam fosfatases que regulariam a atividade dos inflammasomas, assim ROS teria um papel regulatório e não de ativador... Baseados em evidencias clinicas e alguns experimentos Luke propõe que o metabolismo de glucose é essencial para ativação do Inflammasoma... De qualquer forma parece que ainda estamos longe de chegar a um consenso.

Enfim, o evento decorreu de maneira muito positiva e estimulante. A comunidade brasileira esteve bem representada; diversos membros atuantes estavam por lá. Provavelmente por conta do custo elevado, o número de estudantes e pós-docs brasileiros era pequeno. Nesse sentido, a exemplo do que aconteceu em 2006, a possibilidade do próximo congresso voltar ao Brasil (ouvi rumores) provocaria impacto bastante positivo junto aos alunos e contribuiria ainda mais para o desenvolvimento da área no Brasil.

Nova esperança para o tratamento da malária

Neste mês, Bernardo S. Franklin e colaboradores publicaram um artigo no Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS) que descreve o efeito protetor da droga sintética E6446 na malaria e seu mecanismo de ação. E6446 é um antagonista sintético de receptores do tipo Toll que reconhecem ácidos nucléicos (TLR8 e TLR9). Nestes estudos, eles mostraram que a terapia em modelo experimental com a droga, diminuiu a ativação de TLR9 e preveniu a resposta inflamatória exacerbada durante a fase aguda da doença. Além disto, os animais tratados não apresentaram sinais graves causados pela malaria cerebral experimetal. Assim, o estudo sugere o envolvimento destes TLRs na patogênese da malária e chama a atenção para a possibilidade de aplicações terapêuticas com esta droga, na prevenção de respostas inflamatórias deletérias durante a doença.

O artigo recebeu destaque na seção de "Research Highlights" da Nature
(http://www.nature.com/nature/journal/v470/n7335/full/470439a.html).

Parabéns aos nossos colegas imunologistas!

Franklin BS, Ishizaka ST, Lamphier M, Gusovsky F, Hansen H, Rose J, Zheng W, Ataíde MA, de Oliveira RB, Golenbock DT, Gazzinelli RT. Therapeutical targeting of nucleic acid-sensing Toll-like receptors prevents experimental cerebral malaria. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Feb 8.

TLR review

Uberlândia (Parabéns trabalhador!) - Vale a pena conferir o novo paper de Kawai & Akira, na Nature Immunology, revisando os recentes avanços sobre os TLRs. Como a chamada da própria revista diz, o conhecimento sobre estes receptores inatos continua aumentando em um ritmo alucinante...

Para aqueles que não possuem acesso institucional aos journals do Nature Publishing Group, aproveitem que o acesso ao artigo está liberado.... para acessar, clique aqui.