terça-feira, 18 de janeiro de 2011
Mitocôndrias na crista da onda imune
Recentemente escrevi um texto no SBlogI comentando um artigo que mostrou o papel da autofagia e de espécies reativas de oxigênio (ROS) de origem mitocondrial na ativação do inflamassoma de NALP3 (Zhou, Yazdi & Tschopp 2011 Nature 469, 221). Em um artigo que será publicado no próximo volume da Nature Immunology o grupo do A. Choi trás novas evidências do papel da autofagia no controle de qualidade mitocondrial e de como a deficiência da autofagia induz a ativação do inflamassoma afetando a resposta inflamatórias na sepse (Nakahira ET AL. Nat Immunol. doi:10.1038/ni.1980). Os dois artigos mostram que a deficiência de proteínas envolvidas no processo autofágico promovem um aumento de mitocôndrias defeituosas, que por sua vez geram mais ROS e induzem mais ativação de caspase-1 com maior liberação de IL-1beta. Nakahira e colaboradores agora demonstram que após a maior geração de ROS mitocondrial ocorre a liberação de DNA mitocondrial (mtDNA) para o citosol dependente de NALP3 e ASC. A administração de DNAse I diretamente no citosol de macrófagos inibiu a ativação de caspase-1 e a secreção de IL-1beta. Este mtDNA citosólico funciona como um segundo mensageiro que amplifica a ativação de caspase-1 induzida por LPS+ATP. Os dados deste artigo sugerem portanto que NALP3 é ativado após a geração de ROS e é fundamental para a liberação de mtDNA que ativa caspase-1. Os mecanismos pelos quais mtDNA ativa caspase-1 neste modelo de estimulação com LPS e ATP requerem mais esclarecimentos. Finalmente, este artigo mostra que a deficiência da proteína LC3B, envolvida no processo autofágico, torna camundongos mais susceptíveis à sepse induzida por LPS ou pela ligação e perfuração cecal (CLP) devido a uma maior produção de IL-1 beta e IL-18. Estes trabalhos colocam mais lenha à fogueira da mitocôndria como importante organela envolvida na ativação de vias da imunidade inata e no controle de respostas inflamatórias. Acredito que veremos muitos artigos envolvendo ROS e metabolismo mitocondrial na regulação do sistema imune inato.
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Nesse paper da NI a sacada foi o mtDNA como ativador de casp-1. O acumulo de mitocondrias danificadas em células deficientes em autofagia já foi amplamente demostrado (ver o paper da Akiko Iwasaki no PNAS). Por outro lado esse paper mostra um mecanismo conpletamente diferente daquele mostrado por Akira no paper da Nature onde foi mostrado que camundongos expressando uma forma truncada de ATG16L1 secretam níveis significativamente aumentados de IL-1b quando estimulados por LPS. De qualquer maneira, está cada vez mais claro a importância de conhecermos em maior detalhe os mecanismos através dos quais a autofagia controla a magnitude da resposta inflamatoria. Tenho alguns resultados preliminares que demonstram de maneira clara que a deficiência na autofagia leva a níveis maiores de outras citocinas que não a IL-1.
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