ROS mitocondrial e ativação do inflamassoma de NLRP3

Em um trabalho que será publicado este mês na revista Nature o grupo do Tschopp demonstra o papel do estresse oxidativo mitocondrial na ativação do inflamassoma dependente de NLRP3 (Zhou ET AL. doi:10.1038/nature09663). Ao longo dos últimos anos se demonstrou que estímulos variados e em princípio não relacionados são capazes de ativar o inflamassoma de NLRP3, incluindo infecção e alterações metabólicas. Há uma grande controvérsia sobre os mecanismos envolvidos nessa ativação. Alguns grupos, incluindo o do Tschopp, demonstraram um papel essencial de espécies reativas de oxigênio (ROS) produzidas por NADPH oxidases neste fenômeno, o que não foi plenamente confirmado utilizando-se macrófagos deficientes de NOX1, NOX2 e NOX4. De fato, um estudo recentemente publicado na revista Blood sugere que pacientes com Doença Granulomatosa Crônica (deficientes de NOX2) surpreendentemente apresentam maior ativação de NLRP3, Caspase1 e geração de IL-1b (Meissner ET AL., Blood. 2010;116:1570–1573). O papel de ROS mitocondrial na ativação de NLRP3 pode conciliar alguns desses achados da literatura. Neste trabalho os autores observaram que a inibição dos complexos I e III mitocondriais, que gera grandes quantidades de ROS pela mitocôndria, provocou a ativação do inflamassoma de NLRP3. A inibição da autofagia mitocondrial (mitofagia), que resulta na presença prolongada de mitocôndrias danificadas e geradoras de mais ROS, levou a ativação espontânea deste inflamassoma. Durante a ativação do inflamassioma de NLRP3, tanto NLRP3 quanto a molécula adaptadora ASC colocalizaram na mitocôndria. Finalmente a inibição ou deficiência dos canais iônicos mitocôndrias VDAC inibiram a ativação do inflamassoma de NLRP3 mas não de AIM2 ou IPAF. Este estudo adiciona a literatura achados demonstrando o papel da disfunção mitocondrial com geração de ROS em doenças inflamatórias. Os dados deste trabalho sugerem ainda uma associação entre apoptose e inflamação tendo a mitocôndria como ponto de convergência.