As células T reguladoras (Treg) desempenham importante papel na tolerância e homeostase imunológica. Um dos mais bem caracterizados marcadores das células Treg é o fator de transcrição Foxp3, o qual controla o desenvolvimento e função dessas células. O Foxp3 interage com o fator de transcrição NFAT impedindo a interação NFAT-AP-1. Uma falha nesta interação interrompe o aumento da expressão de CTLA4 e CD25, dessa maneira NFAT é considerado um regulador positivo da função das Treg (Wu et al., 2006). No entanto, pouco se conhece a respeito de proteínas que regulam negativamente a função dessas células.
Recentemente um elegante trabalho de Liu et al mostra que PIAS restringe a diferenciação de células T reguladoras naturais em um mecanismo dependente de repressão epigenética. A proteína PIAS ("protein inhibitor of the activated signal") é fosforilada e se liga à cromatina quando ocorre a ativação da cascata de sinalização mediada pelo TCR. No trabalho de Liu et al, eles observaram um aumento de CD4+Foxp3+ Treg naturais no baço e timo dos camundongos deficientes para PIAS. Além disso, camundongos PIAS-/- são mais susceptíveis ao desenvolvimento da encefalite autoimune experimental (EAE), apresentam quantidades reduzidas de IFN-γ e IL-17 e grande produção de TGF-β. Em ensaio de imunoprecipitação de cromatina foi observado que PIAS liga-se ao promotor do Foxp3 e nos camundongos PIAS-/- ocorreu uma drástica diminuição da metilação do DNA nas regiões genômicas que controlam e direcionam a expressão gênica do Foxp3. Isso foi importante para a maior acessibilidade à cromatina da região promotora do Foxp3 em células deficientes para PIAS. Dessa maneira, os animais PIAS-/- apresentam maiores quantidades de NFAT e Treg.
Então se pode sugerir que, de acordo com o estado conformacional da região promotora de alguns genes, podemos ter uma repressão ou ativação de funções celulares. São os genes dançando conforme a música. Será que um dia teremos um total controle da regulação gênica?
Post de Grace Kelly da Silva. Laboratório de Imunoparasitologia. FMRP-USP.
Referências
- Liu, et al., Science. 521-525. (2010). The Ligase PIAS1 Restricts NaturalRegulatory T Cell Differentiation by Epigenetic Repression
- Y. Wu et al., Cell 126, 375 (2006). NFAT Binding and Regulation of T Cell Activation by the Cytoplasmatic Scaffolding Homer Proteins
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