Fator de transcrição IRF1 medeia atividade antitumoral dependente de IL-21 por células Th9

Linfócitos T CD4+ naïve, quando em contato com antígenos específicos, tornam-se ativados e por conseguinte passam a expressar repertórios de citocinas específicos para as diversas subpopulações de linfócitos T helper. A caracterização de subpopulações de linfócitos vem crescendo nas últimas décadas. Desde a descrição dos fenótipos Th1 e Th2 em 1986, passando por Th17, Treg, até o emergente Th9. A população de linfócitos Th9 é caracterizada pela produção de IL-9 e IL-21 e foi inicialmente descrita na imunopatologia de doenças autoimunes, alergias e asma. Trabalhos recentes demonstram, também, o importante papel dos linfócitos Th9 no controle tumoral. Um artigo publicado esta semana na revista Nature destrincha o mecanismo de diferenciação celular para o fenótipo Th9 e consequente eliminação tumoral dependente de IFN-γ.

Quando primadas com IL-4 e TGF-β, células T CD4+ se diferenciam em células Th9 capazes de produzir IL-9 e IL-21. Fatores de transcrição que levam à produção dessas citocinas já foram descritos, sendo eles IRF4 e PU.1. No entanto, estes não são exclusivos de Th9, uma vez que estão também envolvidos nos fenótipos Th2 e Th17. Adicionalmente a esses achados anteriores, os autores deste trabalho demonstram que na presença de IL-1β,  as células Th9 expressam o fator de transcrição IRF1, o qual também está envolvido na diferenciação do fenótipo Th1. Em consequência dessa expressão, as células Th9 produzem níveis superiores de IL-9, IL-10 e IL-21. Visando compreender a via de sinalização a qual controla a expressão de IL-9 e IL-21 na presença de IL-1β, demonstrou-se que STAT1, mas não NF-kB, se liga ao promotor de irf1. STAT1 por sua vez é fosforilado por Fyn, que é ativado em consequência da sinalização do IL-1R via molécula adaptadora MyD88.

Afim de testar se a capacidade antitumoral das células Th9, anteriormente descrita, é devida ao aumento da produção de citocinas, Végran e colaboradores realizaram transferência adotiva de células T CD4+ previamente diferenciadas em Th1, Th17 ou Th9 na presença ou ausência de IL-1β. Os dados mostram que células Th9 na presença de IL-1β apresentam atividade antitumoral superior à Th17, Th1 e à Th9 na ausência de IL-1β. Complementarmente, os autores demonstram que a atividade antitumoral das células Th9/ IL-1β são independentes da expressão de IL-9 e IL-10, mas dependentes da expressão de IL-21, citocina esta que é descrita como promotora da ativação de células NK e linfócitos T CD8+ e consequente produção de IFN-γ por essas células. Finalmente, é mostrado que a inibição do fator de transcrição IRF1 reduz a ação antitumoral das células Th0/ IL-1β, justamente devido à diminuição da produção de IL-21.

Em conjunto, os dados publicados no artigo de Végran e colaboradores suportam a teoria do importante papel de IL-1β na expressão do fator de transcrição IRF1 e consequente aumento da produção de IL-21, responsável pela resposta antitumoral dependente de IFN-γ. Ainda nesta edição da revista Nature, Quezada e Peggs discutem os achados descritos nesse artigo e sumarizam o mecanismo proposto:

Végran F, Berger H, Boidot R, Mignot G, Bruchard M, Dosset M, Chalmin F, Rébé C, Dérangère V, Ryffel B, Kato M, Prévost-Blondel A, Ghiringhelli F, Apetoh L. The transcription factor IRF1 dictates the IL-21-dependent anticancer functions of TH9 cells. Nat Immunol. 2014;15(8):758-66. doi: 10.1038/ni.2925.

Quezada SA, Peggs KS. An antitumor boost to TH9 cells. Nat Immunol. 2014;15(8):703-5. doi: 10.1038/ni.2945.

Por Caroline Junqueira, pós-doutoranda do Laboratório de Imunopatologia, Fiocruz-MG