Nós últimos anos,
países de cultura “ocidental” tem apresentado um crescimento populacional evidente
de pessoas obesas, o qual está associado a uma elevação da incidência de
complicações e desordens decorrentes desta condição, como doenças
cardiovasculares, câncer e diabetes tipo 2. Do ponto de vista imunológico, é descrito
na literatura que a obesidade está relacionada com um quadro de inflamação
“estéril” nos indivíduos acometidos, caracterizada por uma infiltração aberrante
de células do sistema imune no tecido adiposo, bem como um considerável aumento
de citocinas pró-inflamatórias sistêmicas. Essas citocinas são capazes de
ativar vias de sinalização de estresse intracelular envolvidas com o fator de
transcrição NF-kB e a Jnk quinase, que por sua vez, promovem a inibição da
sinalização mediada pelos receptores de insulina em tecidos alvos, como tecido
adiposo, músculo esquelético e sistema nervoso central. Além disso, a inibição prolongada
da sinalização da via da insulina acarreta no desenvolvimento de resistência esse
hormônio para um quadro de diabetes tipo 2.
Os macrófagos são os mediadores
centrais da inflamação no tecido adiposo associado a obesidade. Macrófagos
inflamatórios do tipo M1 estão diretamente relacionados com o grau de obesidade
e propensão para o desenvolvimento de diabetes tipo 2, enquanto que os
macrófagos M2 são descritos por limitar o processo inflamatório no tecido
adiposo e proteger o indivíduo de desenvolver outras complicações decorrentes
da obesidade. Deste modo, a modulação da polarização fenotípica dos macrófagos
pode ser uma estratégia interessante para evitar o desenvolvimento das
desordens metabólicas envolvidas com o quadro de obesidade, como a resistência
a insulina.
Citocinas presentes no tecido
adiposo medeiam os eventos relacionados com a polarização e indução dos
subtipos de macrófagos, determinando as condições polarizantes destes
macrófagos no ambiente inflamatório. Porém, o papel da IL-6, uma citocina
conhecidamente na maioria das vezes como pró-inflamatória, não é bem elucidado
em fenômenos relacionados com obesidade, visto que diversos estudos realizados
mostram que a IL-6 apresenta efeitos variáveis neste contexto, sendo que eles
podem ser prejudiciais ou protetores dependendo do modelo e/ou estratégia
experimental utilizada (Pedersen & Febbraio, 2007).
De maneira elegante e até inusitada,
no trabalho de Mauer et al. é demonstrado que em camundongos com depleção
seletiva de IL-6Ra em células mielóides (Il6raΔmyel), submetidos a uma dieta
rica em gordura - do inglês high-fat diet (HFD) - a intervenção da sinalização de
IL-6 nessas células resultou em um maior desenvolvimento da inflamação
sistêmica em resposta a HFD, associada inclusive a um quadro de resistência à insulina.
Experimentos
adicionais mostraram ainda que a IL–6 promove a polarização e ativação de
macrófagos de fenótipo M2 em virtude da regulação positiva da expressão de IL-4R,
que como apresentado no trabalho - de maneira dependente de STAT3 promove assim,
a sinalização de IL-4 via IL-4R culminando na fosforilação de STAT6.
Finalmente,
além do papel anti-inflamatório e protetor da IL-6 no modelo apresentado de
obesidade associada à resistência à insulina, os autores também demonstraram que
esse efeito protetor se estendeu ao modelo de endotoxemia induzida por LPS.
Animais Il6raΔmyel (e portanto, com a sinalização de IL-6 prejudicada) foram
mais sensíveis aos efeitos provocados pela endotoxemia induzida por LPS do (em
dose sub-letal), em relação ao grupo controle.
Coletivamente,
tais experimentos revelaram que a sinalização de IL-6 em macrófagos limita não só
a inflamação induzida por dieta e resistência à insulina, como também aquela induzida
por LPS.
Figura
1- A sinalização de IL-6 via STAT3, induz aumento de expressão de IL4-R –
promovendo a polarização e ativação de macrófagos de fenótipo M2. Através de um
efeito autócrino da IL-4 em seu receptor ocorre a fosforilação de STAT6, que
por sua vez, irá transcrever diferentes moléculas e mediadores de padrão
anti-inflamatório. A ação de tais citocinas, aumenta a sensibilidade à insulina
(SI) em tecido adiposo (branco e marrom) e fígado, assim como colabora para uma
maior resistência à endotoxemia induzida por LPS.
Referências:
- Pedersen, B.K. & Febbraio, M.A. Point:
Interleukin-6 does have a beneficial role in insulin sensitivity and
glucose homeostasis. J. Appl. Physiol. 102, 814–816 (2007).
- Mauer et al. Signaling by IL-6 promotes alternative activation of macrophages to
limit endotoxemia and obesity-associated resistance to insulin. Nat
Immunology (2014).
Post de Raphael Sanches Peres e Amanda Zangirolamo (Doutorandos IBA -
FMRP/USP)
Nenhum comentário:
Postar um comentário