A recirculação linfocitária é um
processo finamente regulado. Após sofrerem o processo de maturação nos órgãos
linfoides geradores (primários), cada clone é obrigado a se aventurar
perifericamente em busca do antígeno cognato. Eles ganham a circulação sanguínea, passam pelo baço, entram nos
linfonodos (via vênulas de endotélio alto, HEVs), ganham a linfa e, enfim,
desembocam na circulação sanguínea (veia cava superior) novamente, através do
ducto torácico. E assim começam essa jornada novamente e novamente. Tudo isso
faz com que cada clone aumente sua probabilidade de encontrar seu respectivo
antígeno.
Como mencionado acima, o processo
é finamente regulado. Quimiocionas e seus receptores coordenam a migração de células para tecidos/sítios
específicos: pele, intestino, timo, linfonodos e baço. O caminho inverso, ou
seja, o egresso dos órgãos linfoides, é regulado, por um mecanismo já bem
descrito, pelo gradiente de esfingosina-1-fosfato (S1P), um esfingolipídeo
derivado de componentes da membrana plasmática. Em situação homeostática, ao
contrário do que é visto paras as quimiocinas, a concentração de S1P no sangue
e linfa é extremamente maior do que a encontrada nos tecidos, o que força
células T naives a deixarem os tecidos linfóides e migrarem em direção ao
gradiente.
Essa
migração ocorre via receptores específicos para S1P, especialmente o receptor
do tipo 1 (S1PR1). S1PR1 é um receptor acoplado à proteína G que, após
interação com o ligante, é rapidamente internalizado, mecanismo conhecido como
dessensibilização. Esse mecanismo é diretamente relacionado com a capacidade
endocítica das células. Após internalização, o receptor pode perder a
capacidade de sinalização e permanecer sob um estado de “latência”, estocado
nas vesículas endossômicas. Paralelamente, S1PR1 pode ser reciclado de volta para
a membrana celular (ressensibilização) e desempenhar novamente suas funções,
sendo capaz de sinalizar de uma maneira sustentada.
Devido
à dessensibilização do receptor, células T presentes na circulação
sanguínea/linfática são desprovidas da expressão superficial de S1PR1. Esse
conceito já é utilizado e aprovado para utilização clínica, no tratamento de
pacientes com esclerose múltipla (MS). O tratamento com Gilenya® (nome
comercial do agonista de S1PR) induz rápida internalização do receptor e impede
o egresso de células T para a circulação, com resultados satisfatórios na MS.
Nessa mesma linha de raciocínio, células T deficientes para S1PR1 são incapazes
de deixar o timo após o processo de maturação. Adicionalmente, a transferência
dessas células para animais WT resulta em acúmulo das mesmas nos linfonodos.
Nesse cenário, os mecanismos pelos
quais as células T mantêm a sinalização do S1PR1 e são capazes de transmigrarem em ambientes de baixa concentração de S1P (regiões corticomedular no timo
e linfonodos) ainda permaneciam obscuros. Como descrito anteriormente, a
ligação de S1P a S1PR1 culmina na propagação da sinalização e endocitose do
receptor, entretanto não era conhecido como e se a endocitose regulava essa
sinalização. Dado o papel da Dinamina-2 em promover a cisão da membrana celular
durante o processo de endocitose, Flavell e colaboradores buscaram elucidar o
seu papel fisiológico durante o egresso de células T dos órgãos linfoides.
Utilizando-se de camundongos
geneticamente deficientes para Dinamina-2 em células T (Cd4-creDnm2-/-), o trabalho demonstrou que a dinamina 2
é essencial para o egresso de linfócitos T do timo e linfonodos por regular
diretamente a sinalização do S1PR1 através do mecanismo de ressensibilização
nos linfócitos T, promovendo assim a sustentação da sinalização in vivo e a possível transmigração e
egresso dos órgãos linfoides.
Post de Kalil Alves de Lima e Laís
Amorim (Doutoradandos FMRP-USP/IBA).
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