JOURNAL CLUB IBA: COOPERAÇÃO FUNCIONAL ENTRE OS FAGÓCITOS INTESTINAIS NA INDUÇÃO DA TOLERÂNCIA ORAL

A tolerância oral é um estado de não resposta do sistema imunológico, tanto local quanto sistêmica, induzida pela administração oral de antígenos inócuos como as proteínas que estão no alimento. No ambiente intestinal existem quatro populações de células fagocíticas: células CD103⁺ CD11c⁺ CD11b⁺ e CD103⁺ CD11c⁺ CD11b^-. Ambas as células tem capacidade de migrar do intestino até o linfonodo drenante, sendo que as células CD103⁺ CD11c⁺ CD11b⁺ induzem a diferenciação de células T reguladoras pela liberação de ácido retinóico e TGF-β. As outras duas populações de fagócitos presentes no intestino são as células dendríticas CD11c⁺ CX3CR1^low e os macrófagos CD11c⁺ CX3CR1^high. As DC CD11c⁺ CX3CR1^low são ativadas durante uma resposta inflamatória intestinal e produzem IL-12, IL-23, iNOS e TNF, além de ter a capacidade de induzir o desenvolvimento de uma resposta de tipo Th1. Por outro lado, os macrófagos CD11c⁺ CX3CR1^high são de natureza anti-inflamatória, caracterizados pela produção de IL-10 que é uma citocina necessária na reestimulação in situ de Treg e a inibição de células T efetoras. Os macrófagos CX3CR1^high não migram para o linfonodo em condições não inflamatórias, no entanto apresentam uma alta capacidade de capturar antígenos solúveis no lúmen do intestino.

Mas qual seria o mecanismo pelo qual as células dendríticas CD103⁺ CD11c⁺ CD11b⁺ induzem tolerância oral, sendo que essas células não conseguem capturar antígenos solúveis? O trabalho de Mazinni e colaboradores publicado em 2014 na Immunity (Mazzini E et al., 2014) mostra que macrófagos CD11c⁺ CX₃CR1^high capturam o antígeno solúvel OVA por uma via dependente de CX₃CR1. Uma vez capturado, esse antígeno é transferido para as células dendríticas em um processo dependente da formação de gap junctions (GJ) entre ambas as células. Essas estruturas de comunicação entre os fagócitos são constituídas principalmente pela conexina 43 (Figura 1). Mazini e colaboradores mostram, de forma elegante, que a formação de GJ são importantes na transferência unidirecional de antígenos solúveis e de moléculas de MHC dos macrófagos CX3CR1^high para a célula dendrítica CD103⁺ CD11b⁺. Essa transferência de antígeno dependente de GJ é importante para a ativação de células Treg e a geração de tolerância oral frente a antígenos de alimentos. Na ausência dessas junções do tipo gap, ou mesmo da molécula CX₃CR1, camundongos que foram submetidos a um protocolo de indução de tolerância

oral com OVA desenvolveram uma resposta de hipersensibilidade de tipo tardio, quando o antígeno foi administrado na presença do adjuvante CFA.

Em síntese, o trabalho de Mazini mostra, de uma maiera bastante elegante, como macrófagos e células dendríticas se inter-relacionam na captura, transferência e apresentação de antígenos solúveis, assim como na indução de tolerância oral.

Figura 1. Macrófagos intestinais e células dendríticas colaboram na captura de antígenos presentes no lúmen intestinal. Macrófagos CX₃CR1⁺ F4/80⁺ emite dendritos transepiteliais em direção ao lúmen intestinal capturando antígenos oriundos da alimentação e os transferem para células dendríticas CD103⁺CD11b⁺ presentes na lâmina própria. Essa transferência de antígenos depende da molécula Cx43, que forma as gap junctions. Interessantemente, a conexina parece participar da troca de peptídeos já complexados às moléculas de MHC de classe II, num processo que envolve transferência de membrana. As células dendríticas CD 103⁺ migram para os linfonodos mesentéricos drenantes carregando o antígenos e, sob condições não inflamatórias, induzem tolerância oral.

Post de Annie Pineros e Taise Natali Landgraf (doutorandas IBA , FMRP-USP)