Desvendando a função de epítopos de baixa afinidade

 

Alérgenos são proteínas heterogêneas e complexas formados por múltiplos epítopos que são reconhecidos por imunoglobulinas (Ig) de diferentes especificidades. Alérgenos típicos, como por exemplo o Ara h 3 do amendoim, apresentam somente  4-5 epítopos imunodominantes. Dentre eles 2 regiões ligam-se a IgE com alta afinidade, enquanto as outras 2 regiões ligam-se com baixa afinidade.

Um recente trabalho coordenado por um grupo de engenheiros biomoleculares tenta entender a contribuição dos epítopos de baixa afinidade no crosslink de IgE presentes na superfície de mastócitos e consequentemente na degranulação destas células.

Mastócitos originam-se de precursores da medula óssea e migram para tecidos periféricos como o intestino, pulmão, e pele. Mastócitos teciduais passam a expressar receptores de IgE (FcERI), os quais ligam-se a IgE circulantes. Em indivíduos alérgicos ou animais sensibilizados com um determinado alérgeno, uma grande quantidade de IgE com diferentes especificidades é produzida, podendo provocar massiva degranulação dos mastócitos após a exposição ao alérgeno. Esta reação é conhecida como hipersensibilidade imediata e resulta em alergias alimentares, renite alérgica, asma e dermatite atópica.    

Para mimetizar um verdadeiro antígeno, o grupo do Dr. Bilgecer criou um antígeno  multivalente (HtTA)  composto por dois haptenos de alta afinidade ( dansyl), e dois haptenos de baixa afinidade (nitrofuran), os quais podem ser reconhecidos por IgE especificas a dansyl ou dinitrofuran (DNP), respectivamente. 

Além disso, as 4 moléculas de haptenos do alérgeno foram ligadas umas a outras por curtas moléculas de etileno glicol (com cerca de 6.4 nm). Assim, a distancia  entre dois haptenos era menor do que a distancia entre dois sitos de ligação de um único anticorpo (11-13nm). Em outras palavras, cada hapteno do alérgeno tetravalente deveria ser reconhecido por diferentes moléculas de IgE na superfície de mastócitos, mas não por dois sítios de ligação de um mesmo anticorpo.  Desta forma, esta interação mimetizaria a maneira como um alérgeno liga-se a diferentes IgE na superfície destas células.

Apostando que eu consegui descrever essa engenhoca biomolecular, vou então  descrever o que foi possível observar. O alérgeno tetravalente composto por haptenos de alta e baixa afinidade resultou na degranulação de uma linhagem de basófilos de maneira similar a outro composto formado por 4 moleculas de dansyl (somente haptenos com alta afinidade). Além disso, um composto formado apenas por 2 moléculas de alta afinidade (2 dansyl) não foi suficiente para induzir a degranulação destas células. Resultados in vivo confirmaram os achados in vitro.

Vale a pena conferir!

Nat Chem Biol. 2013 Dec;9(12):789-95. doi: 10.1038/nchembio.1358. Epub 2013 Oct 6.

Inhibition of weak-affinity epitope-IgE interactions prevents mast cell degranulation.

Handlogten MW, Kiziltepe T, Serezani AP, Kaplan MH, Bilgicer B.

Source

Department of Chemical and Biomolecular Engineering, University of Notre Dame, Notre Dame, Indiana, USA.