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sexta-feira, 12 de outubro de 2012

Um Receptor de Célula B intrarreativo causa sinalização contínua e está na origem da proliferação leucêmica


Os BCRs (receptores de célula B) são quase idênticos entre pacientes portadores de leucemia linfocítica crônica (LLC), o que levou à suposição de que um antígeno exógeno desconhecido fosse a causa da doença.
Um trabalho recente publicado pelo grupo do Dr. Hassan Jumaa da Universidade de Freiburg, Alemanha, investigou este problema. O grupo do Dr. Hassan Jumaa vem fazendo importantes contribuições na biologia molecular da ontogenia de células B e na patogênese de leucemias. No presente trabalho, os resultados surpreendentes mostraram que os BCRs encontrados na LLC são na realidade, intrarreativos, isto é, o antígeno reconhecido pelo BCR é um epítopo da região invariante (“framework”) deste mesmo BCR.
(Dühren-von Minden M, Übelhart R, Schneider D, Wossning T, Bach MP, Buchner M, Hofmann D, Surova E, Follo M, Köhler F, Wardemann H, Zirlik K, Veelken H, Jumaa H. Chronic lymphocytic leukaemia is driven by antigen-independent cell-autonomous signalling. Nature. 2012; 489: 309-312).
Dr. Hassan Jumaa, Universidade de Freiburg

Jumaa e cols. mostraram que os BCRs de portadores de LLC apresentavam comportamento de sinalização autônoma, induzindo mobilização de Cálcio contínua, e na ausência de “crosslinking” externo. BCRs normais ou derivados de outras doenças, como linfomas e mieloma múltiplo, não apresentaram este comportamento. Em seguida, os pesquisadores transplantaram o segmento “H” de CDR3 (HCDR3) dos BCRs de LLC para BCRs normais, e estes passaram a induzir sinalização autônoma de Cálcio. Como a sinalização podia ser medida em células isoladas, os pesquisadores desconfiaram que o antígeno-alvo não era um autoantígeno exógeno de superfície celular, e que talvez estivesse expresso no próprio BCR.
Um estudo recente havia mostrado que um peptídeo isolado de uma biblioteca de fagos era capaz de se ligar às células de pacientes de LLC de uma forma dependente de HCDR3 (Binder M et al. B-cell receptor epitope recognition correlates with the clinical course of chronic lymphocytic leukemia. Cancer. 2011; 117:1891-1900). Jumaa e cols então encontraram nas sequências de BCRs de LLC um segmento de aminoácido que tinha homologia com o peptídeo do fago. Este segmento era altamente conservado e localizado na região “framework” 2 (FR2) da cadeia H.
Os autores confirmaram que este segmento peptídico FR2 era o alvo da região CDR3 da própria molécula. Mutações neste segmento FR2 aboliram, tanto a ligação do BCR secretado nas próprias células, como a capacidade de mobilizar Cálcio espontâneamente. Como controle, estes mutantes continuaram a mobilizar Cálcio normalmente, quando reagiam com um segundo anticorpo. Os pesquisadores ainda mostraram que a mobilização de Cálcio era dependente da tirosina quinase SYK, e que a ativação de SYK também levava à indução de MYC e XIAP, que são produtos proteicos críticos para a sobrevivência das células leucêmicas.



Figura 1. Mobilização de Cálcio em células recipientes TKO transfectadas (contendo SLP65 recombinante responsiva ao Tamoxifeno). Esquerda, transfectada com BCR de LLC (M-CLL1), ou ainda transfectadas com BCR de Mieloma Múltiplo (MM1), ou com BCR de Linfoma de Zona do Manto (MZL1). Somente os BCRs de LLC induziram mobilização espontânea de Cálcio. Direita, célula TKO transfectada com um BCR qualquer, de um indivíduo saudável (BCR53), mas que foi “transplantado” com a região HCDR3 de leucemia linfocítica. Observar que este BCR passou a mobilizar Cálcio espontaneamente. As setas apenas indicam a adição de Tamoxifeno para induzir a inserção de SLP65 na membrana.
Os resultados apontam para o provável mecanismo patogênico da leucemia linfocítica. Um BCR intrarreativo contra um epítopo da região conservada FR2 faz com que moléculas de Ig interajam lateralmente umas com as outras na membrana, na ausência de antígenos convencionais, criando um “crosslinking” espontâneo (Como se os BCRs fossem as mãos da Figura 2, mas lembrando que cada BCR, na forma inserida na membrana, tem duas “mãos”), e levando à sinalização celular. A sinalização dos BCRs leva à ativação crônica de SYK e à expressão de proteínas anti-apoptóticas dependentes de NF-kB, como MYC e XIAP, que estão na origem da proliferação celular exacerbada. Estes resultados sugerem que a utilização de peptídeos homólogos à região FR2 poderia inibir esta sinalização e se constituir numa nova terapia contra a leucemia linfocítica.

Figura 2. “Hands inking hands”, desenho de Larry Russwurm (larryrusswurm.com) sobre o famoso desenho “Drawing hands” de Escher.
Post de George A. DosReis

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3 comentários:

  1. Parabéns pelo post!

    Quando li, logo me veio em mente autoimunidade. Apesar de já conhecermos os autoantígenos de muitas doenças autoimune, será que, para algumas delas (de autoantígenos desconhecidos), pode ocorrer a expansão de clones intrarreativos?? Será que algumas infecções virais poderiam causar mutações em CDRs de TCR/BCR e levarem ao desenvolvimento desses clones?

    Muito interessante!!

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  2. Kalil, estes clones devem ser extremamente raros no repertório, mas eles tem uma vantagem seletiva seletiva intrinseca, que deveria torná-los dominantes no sistema imune, o que normalmente não acontece. Certamente, uma outra alteração permite que eles sejam mantidos em condições patológicas. Será interessante investigar as suas perguntas.

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