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12-10-31-O lado de dentro

Nelson Vaz 

A Imunologia não se preocupa com termos como estabilidade e conservação. Mas lembram de onde vêm os conceitos de estabilidade e conservação em biologia? Vêm de Claude Bernard, importante como criador da medicina experimental (Gross, 1998). Seu conceito de “meio interno” diz que nossas células, nossos órgãos e tecidos, vivem em um mundo completamente diferente daquele que nosso organismo habita: o “meio interno”, que hoje entendemos como o “meio extracelular”, é estável e conservador, um meio onde nada varia brusca ou intensamente.  O meio externo em que vivemos é um meta-meio inacessível a nosso interior. Para os componentes (celulares, moleculares) de nosso organismo este “lado de fora” que habitamos, não existe. 

É curioso pensar que nosso lado de dentro não “sabe” da existência deste lado de fora; e também que, neste “lado de fora” que habitamos, temos apenas uma noção muito precária e imprecisa de nosso “lado de dentro” 

. Em nossa alimentação, por exemplo, não fazemos mais do que capturar o alimento, mastigá-lo e engoli-lo: o resto fica por conta do lado de dentro, que realiza milagres tais como transformar proteínas de trigo e alface em carne humana; gerar energia para todo o metabolismo e todas as nossas ações - além de nos gratificar com o prazer do paladar. Em muitos aspectos, isto que o corpo realiza não é apenas desconhecido: é ainda inimaginável. Temos ainda uma visão muito fragmentada do que se passa.

Maturana abordou hábilmente este difícil problema de descrever a coincidência destes dois mundos: fala em dois domínios de descrição separados, um domínio estrutural (de composição) e um domínio relacional (de interações). Com isto, ele distingue (separa) o que se passa em nós, em nossa estrutura, em nossa composição, daquilo que se passa conosco. Há, portanto, duas maneiras de descrever entidades compostas (sistemas), aquelas nas quais distinguimos componentes. No domínio estrutural, atentamos para como a entidade está construída ou constrói a si mesma. No domínio relacional (de interações), atentamos para a entidade como uma coisa inteira, sem atentar para seus componentes e a vemos em interação no meio onde interage com outras entidades em um meio que a torna possível (Maturana, 2002). 

Maturana afirma que no domínio estrutural, nós, os sistemas vivos, somos máquinas de viver: máquinas que se auto-criam e se auto-mantêm; que estamos, enfim, entregues a nós mesmos (somos máquinas moleculares autopoiéticas). Uma descrição mecanicista, que seria incompleta se não fosse pareada à segunda  descrição, sobre o domínio relacional, onde nos vemos como entidades inteiras, autônomas. É neste segundo domínio que uma planta é uma planta é uma planta, um animal é um animal; uma mangueira é uma mangueira e uma mulher é um Homo sapiens e, além disso, por outras interações de que ela participa (na linguagem humana), ela é também um ser humano, uma pessoa (Maturana, 2002). 

Estes dois domínios de descrição são separados e não se entrecruzam; o que se passa em um domínio afeta, mas não determina (não estabelece, não especifica) o que se passará no outro domínio. Muitas mudanças estruturais podem subjazer o que nos parece uma mesma interação do organismo; assim como muitas interações do organismo podem resultar em moficações estruturais que, se não são as mesmas, são equivalentes, são iguais. Assim, o entendimento pleno de um sistema (uma entidade composta) requer uma dupla mirada: há que descrever o sistema simultaneamente em seus dois domínios. 

Em sistemas já bastante familiares, podemos identificar correspondências entre estados da dinâmica estrutural (interna) com o que se passa na dinâmica das interações (externa).Isto é o que faz um mecânico de automóveis bem experiente: ele sabe quais alterações na estrutura do automóvel podem resultar em mudanças nas relações do automóvel com as ruas e rodovias, e modifica (conserta) a estrutura do automóvel. Em escala mais limitada, o mesmo se passa com um médico experiente.

Estabilidade e a conservação na imunologia

Em meu modo de ver, a imunologia ainda atravessará uma mudança radical e passará a prorizar estudos sobre a estabilidade e a conservação. Talvez, antes disso,ocorra um novo apercebimento que priorizará a imensa diversidade celular e molecular do sistema imune, algo apontado por Jerne há muitos anos (Jerne, 1955). Esta imensa diversidade passou a fazer parte do conhecimento geral de imunologia, mas não ocupa uma posição central; as explicações são aceitas em termos de expansões/contrações clonais, e não em termos de sua diversidade. 

Desde o surgimento da teoria de Seleção Clonal (Burnet ,1957), todas as teorias sobre a atividade imunológicase referem ao organismo apenas como o “espaço” ou a “arena” onde esta atividade se desenrola. Não há vínculos relevantes entre os linfócitos e o organismo e as teorias imunológicas vigentes não são teorias sobre o organism, mas sim sobre a expansão/contração de linfócitos. O grande aumento atual no interesse sobre processos “inatos”, que ainda se assemelha a algo como a “farmacologia da inflamação”, não guarda uma relação explícita com os processos adaptativos (linfocitários), e negligencia igualmente a necessidade de visualizar o organismo com a entidade que determina tudo o que se passa.

A grande diversidade de componentes daquilo que se convencionou chamar de “sistema imune”, mesmo sem definir precisamente sua organização e seus limites, é, ao mesmo tempo um grande desafio ao seu entendimento, e um recurso valioso para entender como pode ser gerada a estabilidade e a conservação manifestas na atividade imunológica. Cabe agora apontar brevemente exemplos desta estabilidade e conservação imunológicas.

Meu exemplo preferido é a análise dos perfis de reatividade das imunoglobulinas chamadas “naturais”, aquelas que são produzidas espontaneamente por organismo sadios e não imunizados. Entre nós, brasileiros, o pioneiro nestas ideias é Alberto Nóbrega, da UFRJ. Com a ajuda de Mathias Haury e Alf Grandien,no Institute Pasteur, em Paris, Alberto adaptou uma técnica de immunoblotting que, com auxílio de um software adequado, permite a análise em bloco (en bloc) da reatividade das imunoglobulinas do soro (ou de culturas linfocitárias) com misturas de antígenos muito complexas, como extratos de culturas bacterianas inteiras, ou de órgãos inteiros, como o cérebro, músculos ou pele de animais da mesma espécie (Haury et al., 1994). Como esperado, o contato de todas as imunoglobulinas do soro com uma mistura complexa de antígenos,mesmo quando eles são auto-componentes, gera uma verdadeira floresta de picos de reatividade; a análise semi-quantitiva desta complexidade é tornada possível pelo software desenvolvido por Alberto e colaboradores. 

Quero ressaltar a estabilidade e a conservação destes perfis de reatividade. Este processo conservador é tão robusto, que é capaz de regenerar os perfis originais mesmo após a destruição  dos linfócitos de anaimais adultos por irradiação (Nobrega tet al., 2002). Um camundongo estabelece seus perfis de reação com algumas semanas de vida e daí em diante mantém estes perfis inalterados, a despeito da contínua susbtituição de seus linfócitos por outros durante todo o viver sadio.

Nóbrega e Cohen: preocupações sistêmicas

Desde seus trabalhos iciais nesta direção, Alberto já identificava irun Cohen como outro pesquisador devotado ao estudo “global” da reatividade linfocitária e mencionava o seu “homúnculo” imunológico (Nóbrega et al., 1993). Desde então, Cohen ampliou muito suas obervações neste sentido pela utilização de um micro-array contendo centenas de proteínas e também buscou associações com cientistas da área de análise computacional. Nisto também, o trabalho de Nóbrega (um matemático, por formação) e de Cohen se aproximam. 

Nas fases mais recentes de seu trabalho, por exemplo, Cohen tem se dedicado a analisar as relações entre as imunoglobulinas maternas e aquelas de sua prole (Madi et al., 2011a,b; 2012). Diferentemente da proposta pioneira de Jerne sobre redes idiotípicas (Jerne, 1974), que apontava reações de imunoglobulinas entre si mesmas (ligações idiotípicas), o trabalho de Cohen traça um esboço da estrutura das redes de imunoglobulinas com base em sua reatividade com auto-componentes e materiais externos ao corpo. Finalmente, podemos entender que a dinâmica do sistema imune não se estabelece ao sabor de encontros fortuitos com antígenos, nem é montada por um asucessão de “respostas imunes específicas”. O acaso na geração de clones linfocitários (a chamada Generation Of Diversity, G.O.D.) não se reflete na organização da  rede de imunoglobulinas porque esta é poderosamente restrita por contatos estabelecidos pela própria estrutura do organismo. Como demonstrado por Cohen et al., esta influência ordenadora se inicia na continuidade materno-fetal durante a gravidez, e, provavelmente, também pela lactação. 

A imunologia entrou em uma nova fase na qual a discriminação self/noself  se tornou um pseudo-problema e na qual os esforços principais estão dirigidos para definir a organização invariante do sistema imune e onde se prgunta: “Como se conserva aquilo que se conserva enquanro sua estrutura varia continuamente?” (Vaz et al., 2011).

Isto é o que Claude Bernard gostaria de ver: uma definição do “meio interno imunológico”, sua estabilidade e conservação; ou melhor dizendo, entender como a ordem estabelecida autonomamente pelo sistema imune se insere na ordem do organismo como um todo. O “sistema imune”, ainda por definir em muitos aspectos, não é mais um marionete movido por fios antigênicos, mas sim uma entidade autônoma com perfis que podem ser analizados por metodologias disponíveis. Talvez a partir de agora seja possível entender melhor seu envolvimento em processos patológicos e, e também naquilo que a imunologia tem omitido em sua história: uma fisiologia imunológica, participante na alimentação, nas relações com o microbioma, na maturação do organismo e em seu envelhecimento, na gravidez e na lactação.

Bibliografia

Burnet, F. M. (1957). "A modification of Jerne's theory of antibody production using the concept of clonal selection." Austr.J.Sci. 20: 67-69.

Haury, M., A. Grandien, et al. (1994). "Global analysis of antibody repertoires. 1. An immunoblot method for the quantitative screening of a large number of reactivities." Scand J Immunol 39(1): 79-87.

Jerne, N. K. (1955). "The natural selection theory of antibody formation." 

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 41: 849-857.

Jerne, N. K. (1974). "Towards a network theory of the immune system." 

Ann. Immunol. 125C: 373-392.

Madi, A., D. Y. Kenett , et al. (2011a). "Network Theory Analysis of Antibody-Antigen Reactivity Data: The Immune Trees at Birth and Adulthood." PLoS ONE 6(3): e17445 

Madi, A., D. Y. Kenett, et al. (2011b). "Analyses of antigen dependency networks unveil immune system reorganization between birth and adulthood." Chaos 21(1): 016109.

Madi, A., S. Bransburg-Zabary , et al. (2012). "The natural autoantibody repertoire in newborns and adults : a current overview." Adv Exp Med Biol. 750: 198-212. 

Nobrega, A., M. Haury, et al. (1993). "Global analysis of antibody repertoires. II. Evidence for specificity, self-selection and the immunological "homunculus" of antibodies in normal serum."

Eur J Immunol 23(11): 2851-2859.

Nobrega, A., B. Stransky, et al. (2002). "Regeneration of natural antibody repertoire after massive ablation of lymphoid system: robust selection mechanisms preserve antigen binding specificities."

J Immunol 169(6): 2971-2978.

Wolman, D. (2012). "A tale of two halves." 

Nature 483: 260-263.