Notícia Urgente

Parece que finalmente foi descoberto o mecanismo de ativação do inflammosoma formado por NLRP3.

O grupo do Prof. Pablo Pelegrin publicou ontem na Immunity um trabalho que parece adicionar a importante peça faltante ao intricado quebra-cabeça que é a ativação do inflammosoma formado por NLRP3¹.

Os autores mostraram que a ativação do NLRP3 inflammosoma é controlada por um mecanismo primitivo, presente desde às células peixes às de mamíferos, que detecta alterações no volume celular ocorridas em função de distúrbios na osmolaridade celular.

Quando submetidas à diferentes estímulos e condições osmóticas, que causam alterações no volume celular, as células rapidamente ativam uma resposta que reguladora do volume celular (Cell Volume Regulation-CVR) para retomar sua funcionalidade. O aumento do volume celular, ou cell swelling, é observado em uma variedade de processos fisiológicos e patogênicos, tais como hipóxia, isquemia, hipotermia, acidose celular e diabetes. A resposta CVR é de extrema importância para restaurar o volume e a viabilidade celular. Esta resposta é essencialmente importante para o sistema nervoso central devido ao volume rígido do crânio. Imagine um inchaço no cérebro! Assim, a administração de soluções hipertônicas está entre as principais opções de tratamento para derrames. 

A ativação do NLRP3 tem sido, sem dúvidas, o maior mistério para os estudiosos da imunidade inata. As evidencias até agora existentes eram de que NLRP3 poderia ser ativado por efluxo de potássio celular, pela presença de espécies reativas de oxigênio (ROS)², e/ou pela ruptura da membrana dos lisossomos³. O interessante é que todos estes processos são afetados durante o cell swelling.

No estudo, a exposição de células humanas, de camundongos e de peixes a meio hipotônico levou à ativação do CVR e do NLRP3 inflammosomo resultando na ativação de caspase-1 e no processamento e liberação de IL-1? e IL-18. Da mesma forma, a exposição de células à condições hipertônicas inibiu a ativação do NLRP3 por vários de seus ativadores como nigericina, ATP, cristais de ácido úrico e alum, mas não por DNA que é reconhecido pelo inflamosomo formado por AIM2.

Com isso, este estudo identifica um mecanismo de alerta conservado evolutivamente de peixes a mamíferos contra ambientes hipotônicos; revela que o cell swelling pode funcionar como um DANGER signal e que a resposta CVR, que controla o volume celular, também controla a ativação do NLRP3.

O estudo abre perspectivas para novas opções de tratamento para doenças autoimunes em que o NLRP3 tem um papel.

1.     Compan, V. et al. Cell Volume Regulation Modulates NLRP3 Inflammasome Activation. Immunity 1–14 (2012).doi:10.1016/j.immuni.2012.06.013

2.     Schroder, K. & Tschopp, J. The Inflammasomes. Cell 140, 821–832 (2010).

3.     Hornung, V. et al. Silica crystals and aluminum salts activate the NALP3 inflammasome through phagosomal destabilization. Nat Immunol 9, 847–856 (2008).