Em uma visão
reducionista da diferenciação das células T, as ilustrações geralmente trazem
um ou alguns fatores de transcrição, considerados reguladores master do desenvolvimento de cada subtipo.
Entretanto, sabe-se que a ação coordenada de múltiplos fatores é necessária
para ativar os programas transcricionais característicos de cada subpopulação
celular, bem como para suprimir a expressão dos genes que levariam à
diferenciação em outros subtipos. Na diferenciação Th2, por exemplo, o fator de
transcrição GATA-3 promove modificações nos loci da IL-4 e da IL-13, gerando
uma conformação transcricionalmente ativa que favorece a interação com fatores
de transcrição como c-Maf, NFAT e AP1; ao mesmo tempo, inibe a ação do RUNX3, o
que resulta em supressão de STAT4 e do receptor da IL-12, que favoreceriam uma
resposta Th1.
No que se
refere às células Th17, a expressão das citocinas efetoras IL-17 e IL-17F é
induzida pelos fatores de transcrição RORgt
e STAT3. Por outro lado, sabe-se que a sinalização induzida pela IL-2
inviabiliza a diferenciação dessa população celular, sugerindo que haja
mecanismos intrínsecos que limitem a produção dessa citocina para que a
diferenciação ocorra de maneira eficaz. Entretanto, as bases moleculares desse
processo não foram completamente elucidadas.
Quintana, et
al., 2012 mostraram que o Aiolos, um fator de transcrição da família Ikaros expresso
em células Th17, possui sítios de ligação no promotor da IL-2, nos quais se
liga para suprimir a expressão desse gene. Eles verificaram que na presença de
IL-6, ocorre a ativação de STAT3 e AhR, fatores de transcrição comprometidos
com o padrão Th17. Os dois fatores possuem sítios de ligação no promotor do
Ikzf3, o gene que codifica o Aiolos, ativando-o. Dessa forma, o Aiolos atua na
diferenciação de células Th17 inibindo a produção de IL-2 cuja sinalização
reduziria a ativação do fator de transcrição STAT3 e
RORgt. Eles verificaram também que modificações
epigenéticas de metilação e acetilação de histonas estão envolvidas na ação
inibitória do Aiolos sobre o promotor da IL-2. Utilizando células T deficientes
em Aiolos e diferenciadas para o padrão Th17, eles demostraram que a produção
de IL-17 é significativamente diminuída por essas células, e ainda, quando as
células são diferenciadas no padrão Th1, elas produzem mais IFN-g do
que as células com Aiolos.
Em
modelo de encefalomielite autoimune experimental (EAE) onde foi feita a
transferência de células Th1 e Th17 de animais normais ou deficientes em Aiolos
para animais depletados de linfócitos, eles observaram que as células Th17 que
não expressam o Aiolos foram menos patogênicas. Do contrário, as células Th1
deficientes foram mais patogênicas e produziram mais IFN-g. Além disso, em modelo animal de colite, a
transferência de células T deficientes em Aiolos resultou em maior
agressividade da doença, como também em uma maior produção de IFN-g e IL-2 do que nos animais que receberam as
células normais. Por fim, eles concluíram que o Aiolos tem papel importante na
diferenciação das células Th17 e que a ausência desse fator está relacionada
com um aumento de IL-2 e IFN-g. Essas
conclusões alimentam cada vez mais a excitante área de investigação da
diferenciação das células T e mediação da resposta imune.
Figura
1: Durante a diferenciação Th17, os sinais iniciados pela IL-6 e TGF-β levam à
ativação de STAT3 e AhR, que promovem a ativação transcricional do gene que
codifica o Aiolos. O Aiolos, por sua vez, interage com a região promotora do
gene que codifica a IL-2 e medeiam modificações epigenéticas relacionadas ao
silenciamento da expressão gênica. Extraído de Monticelli, S & Salusto, F.
Nat Immunol. 13, 719-720 (2012).
Referências:
Laurence, A. et al. Immunity. 26, 371-381 (2007).
Yang, X.P. et
al. Nat. Immunol. 12, 247–254 (2011).
Quintana, F.J. et
al. Nat. Immunol. 13, 770–777
(2012).
Monticelli, S
& Salusto, F. Nat Immunol. 13, 719-720 (2012).
Post de
Mariana Benicio e Micássio Fernandes de Andrade
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