Efeitos Biológicos do CD40 Ligante Solúvel (sCD40L)

A interação entre a célula T efetora e as células da resposta imune tanto inata (macrófagos) como adaptativa (linfócitos B) depende do sinal co-estimulatório CD40/CD40L. O CD40L é uma proteína transmembrana da família dos fatores de necrose tumoral, que está presente nos linfócitos T ativados e interage com outra proteína de membrana, a CD40 (Hollenbaugh et. al., 1992; Marques, 2008; Davidson et al., 2011). Esta interação é crucial para a ativação de mecanismos microbicidas de macrófagos, importante para a proteção contra agentes intracelulares. Camundongos knockout para CD40L ou IFN-γ são altamente susceptíveis a doses subletais de espécies de micobactérias e leishmanias . A interação do CD40-CD40L também tem seu papel na regulação da resposta imune, através de sua ação sobre as células apresentadoras de antígenos amplifica a apresentação de antígenos e maior ativação, proliferação e diferenciação dos linfócitos T (Grewal 1995). Se houver uma falha nessa interação entre CD40 e CD40L, portanto, a resposta imune tende a ser alterada, e os macrófagos, linfócitos ou células dendríticas podem não ser corretamente estimulados.

O CD40L está presente em linfócitos B, células apresentadoras de antígenos, mastócitos, plaquetas e células endoteliais (Pamukcu et al., 2011; Heeschen et al., 2003, Henn et al., 1998). O CD40L das plaquetas ativadas induzem as células endoteliais a secretar quimiocinas e expressar moléculas de adesão para o recrutamento de células inflamatórias causando lesão de células endoteliais. A ligação de CD40L com células endoteliais podem mediar o remodelamento vascular e a neoformação vascular durante reações imunológicas crônicas (Henn et al., 1998; Yellin et al., 1995).

Sabe-se que a proteína CD40L possui uma forma solúvel, o sCD40L, formado a partir da sua clivagem (Graf et al., 1995; Marques, 2008). Da mesma forma que sua proteína originária, o sCD40L recebeu enfoque em pesquisas de doenças cardíacas, onde foi apontado como marcador de atividade trombótica e inflamatória em pacientes com síndrome coronariana aguda (Heeschen et al., 2003) (Antoniades et al., 2009), e como fator de desestabilização de placas de gordura por induzir a produção de citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento (Henn et al., 2001). Nas doenças infecciosas ainda não está clara se a interação entre o sCD40L modularia a resposta imune positivamente ou negativamente, ou poderia favorecer um determinado padrão de resposta imune celular ou humoral, por ativar seletivamente macrófagos ou linfócitos B, o que poderia afetar a evolução das doenças. Foi demonstrado que o sCD40L inibe a produção de anticorpos de in vitro e a reação mista de linfócitos (Contin C. et al, 2003, Xi Bao Yu, 2005). Além disso há uma correlação direta entre as concentrações séricas de sCD40L e uma deficiência na resposta á vacinação para hepatite B em pacientes urêmicos (Contin C. et al, 2003). A adição de IFN-γ associado a sCD40L em monócitos humanos induz a produção de IL-12. Porém a pré incubação destes monócitos com sCD40L inibe a produção de IL-12, mesmo após estimulação por IFN-γ associado a sCD40L. Estes dados sugerem que o sCD40L pode ter ação supressora em monócitos não ativados ou podem ter ação estimuladora na presença de IFN-γ (Kapp, A et al, 2002).

Concentrações elevadas de sCD40L foram detectadas em pacientes com sepse e são associadas com a mortalidade desses paciente. Dessa forma, os autores sugerem que o bloqueio do sCD40L poderia ser utilizado como uma nova droga para o tratamento da sepse grave. Entretanto, em estudos com humanos e animais o uso de anticorpo contra CD40L foi associado com ativação plaquetária e complicações tromboembólicas. Foi também detectado um aumento de sCD40L em Alzheimer (Alt-Ghezala, G et al, 2008). No entanto, na tuberculose o sCD40L foi significativamente maior nos pacientes que responderam rapidamente ao tratamento comparados ao que tiveram uma resposta mais lenta ao tratamento, podendo ser usado como um potencial biomarcador de resposta ao tratamento e ainda permitir a identificação precoce dos rápidos e lentos respondedores ao tratamento.

Foi relatado por Antoniades et al. (2009) que sCD40L pode ter seu nível diminuído por alguns fármacos como as estatinas, IECAs e a terapia antiplaquetária, já que plaquetas ativadas produzem e liberam grandes quantidades de sCD40L (Henn et al., 2001). Estudos mostraram que sua concentração também está aumentada no plasma e no líquido cefalo-raquidiano de indivíduos infectados por HIV-1, onde o ácido valpróico conseguiu reduzir seus níveis de concentração (Davidson et al., 2011).

No entanto, não há muitos estudos realizados na área da interação entre sCD40L e doenças parasitárias. Não se sabe ao certo seu comportamento durante a evolução dessas doenças nem o seu efeito na regulação da resposta imune a estes patógenos. Estes conhecimentos poderão trazer perspectivas para avaliação do prognóstico dessas doenças e gerar novas abordagens terapêuticas.

Roque Almeida, Amelia de Jesus e Tatiana Moura