Adaptador ASC: Um provável vilão na Inflamação

A formação do inflamassoma é uma resposta fortemente regulada do sistema imune inato durante infecções e lesões teciduais e tem o objetivo de restaurar a homeostase tecidual. Tanto a IL-1β como a IL-18 necessitam de um processo pós-transcricional para se estabelecerem na sua forma ativa. Após a detecção de PAMPs ou DAMPs, moléculas “sensoras” do inflamassoma como o AIM2 ou o NLRP3 irão induzir a polimerização do adaptador ASC (proteína speck-like associada à apoptose com domínio de recrutamento de caspase), conhecido também como PYCARD, que por sua vez, irá recrutar a pro-caspase-1, resultando na sua auto-ativação. A pro-caspase-1 ativa induzirá a maturação das citocinas da família IL-1 e mediará a sua liberação para o espaço extracelular.

Este é um breve resumo de como ocorre a ativação do inflamassoma. Até aí nada de novo. Porém, estudo de Franklin et al, 2014, mostrou um novo papel para o adaptor ASC, que passa de mocinho para um potencial vilão da inflamação. Neste trabalho, eles viram que o ASC, em células que o inflamassoma havia sido previamente ativado, ele se acumulava no espaço extracelular gerando uma desordem no sistema. O ASC extracelular manteve a sua habilidade de promover a maturação da pró-IL-1β, contribuindo para a formação de “depósitos” de inflamassomas, após a piroptose (morte celular dependente da atividade de caspases) de células imunes, prolongando assim, a sua atividade inflamatória. Além disso, por serem reconhecidos como DAMPs pelos macrófagos, estes DAMPs são fagocitados, levando a uma nova sinalização celular, representando um mecanismo adicional de comunicação célula-a-célula. Essa característica do ASC se assemelha a de proteínas príons, que são resistentes a proteases e induzem a conversão de proteínas corretamente dobradas para príons que se acumulam e eventualmente causam doença. 

Foi constatada também a presença do ASC extracelular no lavado bronco alveolar de camundongos expostos a fumaça de cigarro e em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica, sugerindo a sua participação nas doenças inflamatórias crônicas. Por se tratar de uma ameaça extracelular, a utilização de terapia com anticorpos contra o ASC poderia ser empregada. Alguns estudos com modelos de lesão cerebral traumática e lesão da medula espinhal demonstraram com sucesso a terapia anti-ASC em reduzir os danos teciduais através da redução da ativação de caspase-1 e IL-1β. Porém, os autores deste estudo mostraram que, para o ASC, a história não é tão simples assim. A opsonização por anti-ASC resultou em uma maior fagocitose por macrófagos. Além disso, observou-se a presença de auto-anticorpos que reagiram com ASC em pacientes com doenças auto-imunes e camundongos com lúpus experimental, os quais  contribuíram para exacerbação da resposta inflamatória. Apesar de tudo, a terapia com anticorpos ainda parece ser a melhor solução, pois com os atuais avanços da engenharia de anticorpos já é permitido manipular a interação destes, produzindo, por exemplo, aqueles que não interagem com os receptores Fc, e consequentemente não ativam a inflamação.

Macrófagos contendo inflamassomas ativados. Redistribuição das moléculas ASC (verde) para formar ASC specks (estruturas fibrilares verde). Azul: núcleos; Membranas plasmáticas: Vermelho. [Eicke Latz / Uni Bonn].

Franklin BS, Bossaller L, De Nardo D, Ratter JM, Stutz A, Engels G, Brenker C, Nordhoff M, Mirandola SR, Al-Amoudi A, Mangan MS, Zimmer S, Monks BG, Fricke M, Schmidt RE, Espevik T, Jones B, Jarnicki AG, Hansbro PM, Busto P, Marshak-Rothstein A, Hornemann S, Aguzzi A, Kastenmüller W, Latz E, 2014, The adaptor ASC has extracellular and ‘prionoid’ activities that propagate inflammation: Nat Immunol, v. 15, p. 727-37

Baroja-Mazo A, Martín-Sánchez F, Gomez AI, Martínez CM, Amores-Iniesta J, Compan V, Barberà-Cremades M, Yagüe J, Ruiz-Ortiz E, Antón J, Buján S, Couillin I, Brough D, Arostegui JI, Pelegrín P, 2014, The NLRP3 inflammasome is released as a particulate danger signal that amplifies the inflammatory response: Nat Immunol, v. 15, p. 738-48

Post por Lucilla Ribeiro Ávila

Doutoranda em Imunologia pelo PPGMTSP/UFG