JOURNAL CLUB IBA: O PAPEL DAS CÉLULAS T REGULADORA NO ESTADO DE EXAUSTÃO DAS CÉLULA T DURANTE A INFEÇÃO VIRAL CRÔNICA

Figura: A inibição transitórias das células T reg e da via de PD-1, promove a recuperação das células T CD8 específicas do estado de exaustão durante a infeção viral crônica.

A exaustão das células T é um estado de disfunção que pode ocorrer durante muitas infecções crônicas (vírus, protozoários e bactérias) e em tumores. Este estado celular é caracterizado por uma perda progressiva da capacidade de proliferação, produção de citocinas e da atividade citotóxica das células T CD8⁺. A disfunção das células T também está associada com aumento na expressão de receptores inibidores, como PD-1, e um estado transcripcional diferente dos apresentados pelas células T de memória ou as células T efetoras, podendo ser caracterizado pela baixa expressão de CD127 e CD69. Uma das vias que contribui no processo de exaustão é o aumento na expressão de PD-1, que se destaca como um promissor alvo terapêutico durante as infecções crônicas virais. Mas, será que outros mecanismos imunoreguladores estão envolvidos na exaustão de células T CD8+ durante a infecção viral? Será que as células Treg modulam o estado de exaustão das células T CD8⁺?

Com o propósito de avaliar o papel das células Treg na modulação do estado de exaustão em células T CD8⁺ durante a infecção crônica viral, Penaloza-MacMaster e colaboradores (2014) utilizaram um modelo de infeção crônica com a cepa cl-13 do Vírus da Coriomeningite Linfocítica (LCMV). Durante a infeção viral crônica, foi observado um aumento na porcentagem de células Treg, sendo que a caracterização dessas células mostrou um fenótipo mais ativado, isto é, maior expressão de CTLA4, GITR, PD-1 e CD69. Para determinar o papel das Treg na exaustão de células T CD8⁺, Penaloza-MacMaster e colaboradores infectaram camundongos FoxP3^DTR com LCMV-Cl13 e trataram com toxina diftérica para depletar as células Treg. Na ausência de Treg, as células T CD8⁺ que antes apresentavam um fenótipo de exaustão, aumentaram a expressão de CD127, CD69 e granzima B, na produção de IFN-γ e TNF-α, assim como um aumento na capacidade de proliferação e na atividade citotóxica.

Os autores também mostraram que o resgate das células T CD8 em exaustão é dependente do antígeno cognato, da expressão de moléculas co-estimuladoras  (B7.1 e B7.2), bem como de células T CD4 convencionais. Porém, apesar da recuperação funcional das células T CD8 nos animais infectados e depletados de Treg, não foi observado um aumento no controle da replicação viral nesses animais. Portanto, outros mecanismos, diferentes das células Treg, afetam o controle viral. Em um estudo anterior, Day e colaboradores (2006) mostraram que a inibição da via PD1/PDL1, propicia o controle da replicação viral. Portanto, para direcionar se a via PD1/PDL1, estava envolvida na falta de controle na replicação viral, Penaloza-MacMaster e colaboradores, trataram com anticorpo α-PD-L1 os camundongos infectados e tratados com toxina diftérica para depletar as células Treg. Na ausência de Treg e da via PD1/PDL1, houve aumento na capacidade funcional das células T CD8⁺, assim como um aumento no controle do vírus. Em conclusão, estes resultados demostram que as células Treg mantém o estado de exaustão das células T CD8 e que o bloqueio da via inibidora de PD-1 é importante para a eliminação efetiva de células infectadas.

Post de Annie Piñeros e William Marciel (doutorandos IBA – FMRP-USP)