Macrófagos foram inicialmente
identificados por Elie Metchnikoff como células fagocíticas responsáveis pela
eliminação de patógenos e reparação tecidual, propondo assim, a base do
conceito de ativação dos macrófagos (Metchnikoff E, 1905). Sendo assim, macrófagos M1 são aqueles classicamente
ativados pela combinação de interferon-γ (IFN- γ) e fator de necrose tumoral
(TNF), além da ativação de STAT1. Esses macrófagos secretam altos níveis de
citocinas pró-inflamatórias e estão envolvidos em processos inflamatórios. Em
contraste, M2 são macrófagos alternativamente ativados em resposta às citocinas
IL-4 e IL-13 e são regulados por STAT6, arginase 1 (arg1), receptor de manose
de macrófagos 1 (CD206), por exemplo. Em geral, essas células participam nas
respostas Th2 por apresentarem um perfil mais anti-inflamatório e estarem envolvidas no reparo
tecidual (Lawrence and Natoli, 2011).
No entanto, a hipótese de Xue et al, 2014 era que respostas de
macrófagos na
inflamação crônica, infecção crônica
ou mesmo câncer, não se encaixariam no perfil gerado por esses 2 modelos já estabelecidos - sugerindo
que existe um
repertório de transcrição muito mais amplo, dependendo dos diferentes
sinais presentes no microambiente nessas condições. "Muitos
macrófagos não se encaixam nesse padrão", diz o professor
pertencente ao mesmo grupo de pesquisa, Dr. med. Joachim Schultze
da Life & Medical
Sciences (CAIS) Institute, da
Universidade de Bonn.
Para estudar a hipótese em questão, foram
coletadas amostras de sangue de pessoas saudáveis e feita a separação de
PBMC de células monócitos CD14+, em seguida incubadas na presença de GMCSF ou
MCSF e, posteriormente, ativadas por uma
gama de estímulos. Tais estímulos incluiam aqueles já estabelecidos para a
polarização de perfis M1 ou M2, assim como diversos outros presentes em quadros
de inflamação ou infecção crônica, por exemplo.
Por meio de uma plataforma de microarranjo, foi feita a identificação
dos grupos de genes que foram regulados durante a ativação de macrófagos nessas diferentes condições e, assim,
possibilitou a geração de uma base de dados de recursos definidos
para avaliar a regulação transcricional em macrófagos humanos.
A combinação de TNF, PGE2 e agonistas microbianos
(indicado pelos autores como TPP), que parcialmente mimitizam uma condição de inflamação crônica local, resultou
em uma resposta transcricional que
era claramente distinta de ambos
modelos M1 e M2. Além disso, a expressão do fator de transcrição Stat4 foi especificamente
aumentada pela estimulação TPP. Os macrófagos ativados nessas condições,
também mostraram uma propriedade
funcional que não foi compartilhada
com os macrófagos M1 e M2,
como a capacidade de inibir a proliferação de células T.
A aplicação destes programas de transcrição para os
macrófagos alveolares de fumantes e pacientes
humanos com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) revelou uma
perda inesperada de assinaturas
inflamatórias.
Finalmente, por meio da integração
de dados murinos contidos
no projeto ImmGen, foi proposto
um perfil refinado de assinatura de
ativação para macrófagos humanos e murinos – recurso este, que em conjunto com
a investigação de um amplo espectro de ativação de macrófagos, serve como
ponto de partida para futuras pesquisas na
regulação da ativação dos macrófagos
humanos, seja em condições homeostáticas ou patológicas.
Na figura, é demonstrado o espectro de
ativação de macrófagos humanos gerados em diferentes condições de estímulos, assim
como, a representação esquemática da comparação de ativação de macrófagos
alveolares de pacientes com DPOC e de macrofagos murinos, com a base de dados
gerada pelo transcriptoma.
Lawrence,
T., and Natoli, G. (2011). Transcriptional regulation of macrophage
polarization: enabling diversity with identity. Nat. Rev. Immunol. 11, 750–761
Martinez, F.O., Helming, L., and Gordon, S. (2009). Alternative
activation of macrophages: an immunologic functional perspective. Annu. Rev. Immunol. 27,
451–483.
Metchnikoff E. Immunity in the Infectious Diseases. New York: Macmillan.
Xue, J. et. al. Transcriptome-Based Network
Analysis Reveals a Spectrum Model of Human Macrophage Activation. Immunity, 2014
Post de Amanda Zangirolamo e
Denise Sayuri (doutorandas IBA/FMRP-USP)
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