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domingo, 14 de setembro de 2014

JOURNAL CLUB IBA: ESPECTROS DE DIFERENCIAÇÃO DE MACRÓFAGOS

Macrófagos foram inicialmente identificados por Elie Metchnikoff como células fagocíticas responsáveis pela eliminação de patógenos e reparação tecidual, propondo assim, a base do conceito de ativação dos macrófagos (Metchnikoff E, 1905). Sendo assim, macrófagos M1 são aqueles classicamente ativados pela combinação de interferon-γ (IFN- γ) e fator de necrose tumoral (TNF), além da ativação de STAT1. Esses macrófagos secretam altos níveis de citocinas pró-inflamatórias e estão envolvidos em processos inflamatórios. Em contraste, M2 são macrófagos alternativamente ativados em resposta às citocinas IL-4 e IL-13 e são regulados por STAT6, arginase 1 (arg1), receptor de manose de macrófagos 1 (CD206), por exemplo. Em geral, essas células participam nas respostas Th2 por apresentarem um perfil mais anti-inflamatório e estarem envolvidas no reparo tecidual (Lawrence and Natoli, 2011).
            No entanto, a hipótese de Xue et al, 2014 era que respostas de macrófagos na inflamação crônica, infecção crônica ou mesmo câncer, não se encaixariam no perfil gerado por esses 2 modelos já estabelecidos - sugerindo que existe um repertório de transcrição muito mais amplo, dependendo dos diferentes sinais presentes no microambiente nessas condições. "Muitos macrófagos não se encaixam nesse padrão", diz o professor pertencente ao mesmo grupo de pesquisa, Dr. med. Joachim Schultze da Life & Medical Sciences (CAIS) Institute, da Universidade de Bonn.
Para estudar a hipótese em questão, foram coletadas amostras de sangue de pessoas saudáveis e feita a separação de PBMC de células monócitos CD14+, em seguida incubadas na presença de GMCSF ou MCSF e,  posteriormente, ativadas por uma gama de estímulos. Tais estímulos incluiam aqueles já estabelecidos para a polarização de perfis M1 ou M2, assim como diversos outros presentes em quadros de inflamação ou infecção crônica, por exemplo.
Por meio de uma plataforma de microarranjo, foi feita a identificação dos grupos de genes que foram regulados durante a ativação de macrófagos nessas diferentes condições e, assim, possibilitou a  geração de uma base de dados de recursos definidos para avaliar a regulação transcricional em macrófagos humanos.
A combinação de TNF, PGE2 e agonistas microbianos (indicado pelos autores como TPP), que parcialmente mimitizam uma condição de inflamação crônica local, resultou em uma resposta transcricional que era claramente distinta de ambos modelos M1 e M2Além disso, a expressão do fator de transcrição Stat4 foi especificamente aumentada pela estimulação TPP. Os macrófagos ativados nessas condições, também mostraram uma propriedade funcional que não foi compartilhada com os macrófagos M1 e M2, como a capacidade de inibir a proliferação de células T.
A aplicação destes programas de transcrição para os macrófagos alveolares de fumantes e pacientes humanos com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) revelou uma perda inesperada de assinaturas inflamatórias.
Finalmente, por meio da integração de dados murinos contidos no projeto ImmGen, foi proposto um perfil refinado de assinatura de ativação para macrófagos humanos e murinos – recurso este, que em conjunto com a investigação de um amplo espectro de ativação de macrófagos, serve como ponto de partida para futuras pesquisas na regulação da ativação dos macrófagos humanos, seja em condições homeostáticas ou patológicas.


Na figura, é demonstrado o espectro de ativação de macrófagos humanos gerados em diferentes condições de estímulos, assim como, a representação esquemática da comparação de ativação de macrófagos alveolares de pacientes com DPOC e de macrofagos murinos, com a base de dados gerada pelo transcriptoma.


Referências 

Lawrence, T., and Natoli, G. (2011). Transcriptional regulation of macrophage polarization: enabling diversity with identity. Nat. Rev. Immunol. 11, 750–761

Martinez, F.O., Helming, L., and Gordon, S. (2009). Alternative activation of macrophages: an immunologic functional perspective. Annu. Rev. Immunol. 27, 451–483.

Metchnikoff E. Immunity in the Infectious Diseases. New York: Macmillan.
 Xue, J. et. al. Transcriptome-Based Network Analysis Reveals a Spectrum Model of Human Macrophage Activation. Immunity, 2014

Post de Amanda Zangirolamo e Denise Sayuri (doutorandas IBA/FMRP-USP)


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