TGM2 e macrófagos alternativamente ativados humanos

A ativação de macrófagos para o controle de microrganismos foi demonstrada inicialmente em trabalhos dos anos de 1960-70. Nos anos seguintes, fatores solúveis produzidos por linfócitos T e células NK foram descritos como cruciais para esta ativação. Com a geração do paradigma Th1/Th2, foi sugerido que as citocinas produzidas por linfócitos Th1, particularmente o IFNg, seriam cruciais para a ativação de macrófagos. Por outro lado, citocinas Th2 poderiam desativar estas células. A ideia de que a ação das citocinas de linfócitos Th2 atuassem em macrófagos promovendo apenas a inativação celular não se sustentou e em 1992 o grupo do Dr. S. Gordon sugeriu o termo de ativação alternativa para os macrófagos ativados por citocinas de linfócitos Th2 (particularmente a IL-4). Devido à associação dos macrófagos alternativamente ativados (AAMo) com citocinas Th2, o termo M2 foi utilizado como sinônimo para estes macrófagos. Porém, outros fatores além das citocinas IL-4 e IL-13 também podem ativar macrófagos e gerar diferentes perfis celulares. Isto fez com que novas classificações, como M2/M2a, M2b e M2c, fossem incorporadas às diferentes populações geradas. A classificação M1/M2 tem sido questionada por alguns pesquisadores e por isto o grupo do Dr. D. Moser sugere o termo de macrófagos reguladores diferenciando dos AAMo e dos macrófagos classicamente ativados (aqueles ativados por IFNg, por exemplo).

Diante desta diversidade nos subtipos de AAMo vários marcadores foram associados à essas células. Alguns destes marcadores são bem característicos de macrófagos de camundongos estimulados por IL-4 como FIZZ-1, YM-1 e arginase-1. Um grande problema dos marcadores de AAMo/M2a é que eles não são expressos ou induzidos em macrófagos humanos. No início de 2013 um grupo envolvendo pesquisadores como S. Gordon, A. Montovani e outros publicaram na revista Blood uma nova tentativa para caracterizar AAMo humanos. Os autores utilizaram diferentes populações de macrófagos humanos e de camundongos e avaliaram a expressão de mRNA e síntese protéica destas células por microarray e análise proteômica. Primeiramente, eles tentaram selecionar as principais “assinaturas” de macrófagos. Embora alguns marcadores clássicos de macrófagos, como CD68 tenha ficado fora desta assinatura, a maioria dos genes/proteínas já eram descritas como expressas por macrófagos. Após o tratamento dos diferentes macrófagos com IL-4 , observou-se que 35 genes e 65 proteínas foram alterados nas diversas populações de macrófagos humanos e de camundongos, sendo que 18 deles já haviam sido descritos em publicações com AAMo. Entretanto, transglutaminase 2 (TGM2) foi o único marcador que mostrou uma regulação positiva tanto para RNA quanto para proteína em todas as populações de macrófagos estimulados por IL-4. Como a TGM2 é expressa também em células epiteliais, ela não serve como um marcador exclusivo de AAMo. Porém, a associação de TGM2 com CD68 conseguiu discriminar AAMo em pulmões de camundongos e humanos com asma. O trabalho conclui que a associação de TGM2 com outros marcadores de macrófagos pode ser uma forma útil de identificar AAMo, pelo menos para aqueles macrófagos gerados em situações com alta produção de IL-4. A presença deste marcador em outros perfis de ativação alternativa dos macrófagos ainda não foi demonstrada, mas pode ser uma ferramenta útil no estudo de macrófagos.

Martinez FO, Helming L, Milde R, Varin A, Melgert BN, Draijer C, Thomas B, Fabbri M, Crawshaw A, Ho LP, Ten Hacken NH, Cobos Jimenez V, Kootstra NA, Hamann J, Greaves DR, Locati M, Mantovani A,Gordon S. Genetic programs expressed in resting and IL-4 alternatively activated mouse and human macrophages: similarities and differences. Blood 121: e57-69, 2013.