Em 2005,
na mesma edição da Nature Imunnology, Heon Park e
Laurie
Harrington publicaram trabalhos separados que dariam início a Saga da TH17. De lá pra cá
muitas descobertas foram feitas em relação aos fatores polarizantes, regulador master, citocinas produzidas e papel
desempenhado por essas células. As evidências fortaleceram o conhecimento e as
células TH17 'ganharam adeptos.
Baseado
nas observações de que (1): o TGF-beta atua na diferenciação de células TH17
e Tregs; (2) essa citocina está presente no timo durante a diferenciação de
células Treg naturais; e (3): existem células que, enquanto timócitos, já
adquirem a capacidade de produzir IL-17 e saem pra periferia como células
efetoras, como é o caso dos linfócitos T gamma-delta e iNKTs, surge a questão:
Será que linfócitos T CD4+ também não teriam a capacidade de
produzirem IL-17 desde seu desenvolvimento no timo, em outras palavras, será
que existem células TH17 naturais (nTH17)? Essa questão
abriu caminho para a segunda etapa da saga, iniciada em 2009 e continuada em
2011. Benjamim
Marks e colaboradores mostraram num trabalho elegantérrimo, diga-se por
passagem, que existem células CD4+IL-17+RORgammat+IL-23R+IL-22+CCR6+ICOS+CD44+,
cujo desenvolvimento acontece no timo de
maneira dependente de IL-6 e TGF-beta. Posteriormente, Jiyeon Kim e colaboradores
mostraram que essas células possuem TCR pouco variável (predominantemente Vbeta3)
e que sua diferenciação depende de MHC-II expresso na superfície de células mTCEs e cTECs.
A partir
daí surgiu mais uma questão: Qual(is) seria(m) a(s) via(s) de sinalização(ões)
que levaria(m) o desenvolvimento de células nTH17? Outro trabalho de
Jiyeon Kim
e colaboradores (2013), vem pra completar a trilogia. Eles mostraram que
células TH17 induzidas (iTH17) e nTH17 usam
vias de sinalização diferentes para sua diferenciação (Fig. 1). As nTH17 possuem fosforilação constitutiva da
Akt na serina 473 via sinalização mTORC2, ativada durante o processo de
desenvolvimento. Uma vez ativada, Akt fosforila as proteínas Foxo 1 e Foxo3, mecanismo
necessário para permitir o desenvolvimento de nTh17 e a inibição da
diferenciação de Treg. Por outro lado, as células iTh17 precisam da ativação de
mTORC1, via ativação da Akt2. Essa ativação de mTORC1 vai ser importante para a
expressão do fator induzível de hipoxia, HIF-1alpha, o qual será necessário para
ativar a expressão de Rorgamma-t e Il17. Em resumo, o artigo de Kim et al.,
2013 vem mostrar que as populações nTh17 e iTh17 ativam vias de sinalização distintas
durante seu processo de desenvolvimento, sendo que as células nTh17 usam a via
de ativação mTORC2-Akt-Foxo, entanto que as iTh17 ativam a via de sinalização Akt2-mTORC1-HIF-1alpha.
Bem, esse
é o apurado de 8 anos de pesquisa, mas com certeza a saga continua...
Figura 1: Vias de
sinalização induzidas na diferenciação de células TH17 induzidas e
naturais.
Post de Manuela Sales e Annie Piñeiros (FMRP-IBA).
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