CTLA-4 controla o desenvolvimento tímico de células T convencionais e reguladoras pela modulação do repertório do TCR

                                   Expressão de CTLA-4 no timo. Fonte: Verhagen et al., 2013, PNAS.

CTLA-4 é de importância fundamental para a tolerância própria e a sua deficiência ou a presença de polimorfismos estão associados às doenças auto-imunes. Tolerância a antígenos próprios é obtida pela deleção tímica de células T convencionais altamente auto-reativas e a geração de células T reguladoras (Treg) FoxP3+. Uma das principais moléculas co-estimuladoras, o CD28, aumenta a seleção negativa de células T convencionais e promove a geração de células Treg FoxP3+. O papel do seu antagonista homólogo CTLA-4, entretanto, permanece ainda em debate.

Recentemente, mais um artigo científico foi publicado na revista PNAS objetivando esclarecer essa questão. O estudo foi coordenado pelo pesquisador David C. Wraith, da Escola de Medicina Molecular e Celular da Universidade de Bristol no Reino Unido.

No estudo, eles investigaram o desenvolvimento tímico de células T na presença e ausência de CTLA-4, utilizando um modelo murino trangênico de TCR para um peptídeo específico da proteína básica Mielina Ac1-9. Os resultados demonstraram que CTLA-4 é expresso na região cortico-medular do timo, sugerindo um papel dessa molécula na seleção negativa nesse órgão. Sua ausência altera a resposta de timócitos CD4+CD8- ao reconhecimento contra o antígeno próprio, que afeta a quantidade de células Treg geradas e amplia o repertório de células T convencionais periféricas. A mudança do repertório de células T, após deleção de CTLA-4, altera o processo de rearranjo do TCRα e a diversidade e sequência de regiões endógenas do CR3α em células T convencionais e Treg. Os resultados do  estudo demostram que o CTLA-4 regula o desenvolvimento inicial de células T auto-reativas no timo e desempenha um papel importante na tolerância central.

Referência:

- Verhagen J, Genolet R, Britton GJ, Stevenson BJ, Sabatos-Peyton CA, Dyson J, Luescher IF, Wraith DC. CTLA-4 controls the thymic development of both conventional and regulatory T cells through modulation of the TCR repertoire. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Jan 15;110(3):E221-30.