Efeitos inesperados do Foxp3

O fator de transcrição Foxp3 apresenta um papel central na diferenciação e função das células T reguladoras (Tregs). Esse fator de transcrição é conhecido por modular a expressão de inúmeros genes, bem como a sua própria expressão, agindo de maneira direta ou interagindo com outras proteínas. Entretanto, a contribuição fisiológica e o impacto dessas interações em moldar o desenvolvimento e a função das Tregs e seu possível impacto em patologias ainda não estão totalmente esclarecidos. Dois estudos recentes publicados na revista Immunity mostram os efeitos inesperados do uso do gene repórter Foxp3-EGFP em diferentes backgrounds genéticos de camundongos.

 O camundongo Foxp3^gfp é muito utilizado pela comunidade científica, pois permite o acompanhamento e a análise das Tregs in vivo. A proteína Foxp3-EGFP é resultado de uma fusão do GFP à região amino-terminal do Foxp3. Esta fusão, como demonstrado, resulta em alterações nas interações descritas desta proteína.

O trabalho de Jaime Darce demonstrou que há uma redução na severidade da artrite induzida em camundongos K/BxN.Foxp3^fgfp e o agravamento do diabetes nos camundongos NOD.Foxp3^fgfp. Esses efeitos têm relação com alterações surgidas nas interações do Foxp3-EGFP com outros fatores de transcrição. Os resultados mostram um aumento da ligação de Foxp3-EGFP com o IRF4 (fator regulador de insulina 4) resultando na transcrição aumentada de genes regulados por esse fator de transcrição, alterando assim a resposta das Tregs. Acredita-se que as alterações causadas pela adição de EGFP apresentaram efeitos diferentes nos modelos experimentais de diabetes e artrite dado ao diferente contexto imunológico característico de cada uma das condições patológicas.

De maneira similar o trabalho de Matthew Bettini observou um desenvolvimento acelerado de diabetes nos camundongos NOD.Foxp3^fgfp. Além disso, o desenvolvimento das Tregs naturais provenientes do timo e a indução das Tregs na periferia foram prejudicados. Neste estudo a proteína Foxp3-EGFP apresentou reduzidas interações com a histona acetiltransferase Tip60, a histona deacetilase 7 e o fator de transcrição Eos. Essas alterações resultaram em modificações no transcriptoma das Tregs e ocasionaram sua resposta deficiente.

Esses dois grupos destacam a importância de se preservar as interações do Foxp3 com outras proteínas reguladoras para o correto programa transcricional das Tregs e ressaltam a necessidade de se reavaliar estudos prévios que utilizaram com ferramenta esse gene repórter.

Para os que se interessam pelo assunto vale à pena dar uma olhada em mais essa novidade!

 

Paula Barbim Donate

Pós-Doutoranda do Laboratório de Inflamação e Dor

Departamento de Farmacologia - FMRP/USP

Referências:

Darce J, Rudra D, Li L, Nishio J, Cipolletta D, Rudensky AY, Mathis D, Benoist C. An N-Terminal Mutation of the Foxp3 Transcription Factor Alleviates Arthritis but Exacerbates Diabetes. Immunity. 36(5):731-41, (2012).

Bettini ML, Pan F, Bettini M, Finkelstein D, Rehg JE, Floess S, Bell BD, Ziegler SF, Huehn J, Pardoll DM, Vignali DA. Loss of Epigenetic Modification Driven by the Foxp3 Transcription Factor Leads to Regulatory T Cell Insufficiency. Immunity. 36(5):717-30 (2012).