Novos Rumos Contra o HIV!

Por Rafael Larocca*

Em menos de uma semana, o grupo liderado por Dan Barouch (Diretor do Center for Virology and Vaccine Research, Beth Israel Deaconess Medical Center – Harvard Medical School), em colaboração com outros grupos de pesquisa, publicou dois importantes artigos abrindo novos horizontes para a descoberta de uma vacina de abrangência global, assim como novas terapias para o tratamento do HIV. 

O primeiro artigo, publicado na Cell (aqui), em colaboração com Bette Korber (Líder do Computational Biology and Mathematical Modeling Team – Los Alamos) e Michael Nelson (Diretor do U.S. Military HIV Research Program), abordou o uso de bioinformática para o mapeamento dos principais antígenos presentes nos diferentes sorotipos de HIV, desenvolvendo assim uma vacina que seria mundialmente eficaz.

Perguntei ao Barouch qual a contribuição desse trabalho para o desenvolvimento de uma vacina para o HIV e ele disse: 
The global diversity of HIV-1 represents a major challenge for HIV-1 vaccine development.  In this manuscript, we show for the first time that bioinformatically optimized HIV-1 vaccine antigens called 'mosaic antigens' can afford partial protection in rhesus monkeys against challenges with the stringent virus SHIV-SF162P3. Protection was dependent on several different types of antibody responses. These data suggest a path forward for the development of a global HIV-1 vaccine and give us hope that such a vaccine might indeed be possible. We are planning to advance this HIV-1 vaccine candidate into clinical trials next year.

O segundo artigo, publicado na Nature (aqui), em colaboração com Michel Nussenzweig (The Rockefeller University) e Dennis Burton (Scripps Research Institute), abordou o uso de anticorpos monoclonais neutralizantes para o controle da viremia em macacos infectados com SHIV [“Backbone” do SIV (Simian Immunodeficiency Virus) expressando proteínas de envelope do HIV]. A administração desses anticorpos resultou em redução da carga viral, abrindo novas oportunidades para o uso de anticorpos como terapia e controle do HIV.

Questionado sobre a contribuição desse trabalho para o uso terapêutico de anticorpos contra o HIV, Barouch respondeu: 
In this paper, we show for the first time that potent HIV-1-specific monoclonal antibodies have profound therapeutic efficacy in monkeys infected with simian-human immunodeficiency virus (SHIV).  In particular, infusion of the antibody PGT121 resulted in up to a 3.1 log reduction of viral loads to undetectable levels in 7 days and also reduced cell-associated virus in peripheral blood, lymph nodes, and gut.  Moreover, antibody infusion significantly improved host immune responses.  In most cases, virus rebounded when antibody titers declined, but a subset of animals maintained undetectable viral loads in the absence of further antibody infusions. These data strongly encourage the development of monoclonal antibodies as a novel therapy for HIV-1 in humans.  These antibodies have rapid and profound therapeutic efficacy in SHIV-infected rhesus monkeys and offer a different mechanism of action than do antiretroviral drugs. Antibodies directly target free virus as well as virally infected cells, whereas most drugs only inhibit replicating virus.  Monoclonal antibodies in conjunction with antiretroviral drugs can be explored for treatment intensification, pre- and post-exposure prophylaxis, and virus eradication strategies for HIV-1 in humans.

O caminho para a descoberta de uma vacina eficaz ainda é longo, mas a união de esforços como mostrado nos trabalhos acima nos faz acreditar que existe luz no fim do túnel!

*Rafael A Larocca, PhD
Postdoctoral Fellow
Dan Barouch’s Lab

Brasileiros na mídia: Vacinas para HIV

Parabéns aos colegas pelas excelentes publicações em outubro!

Link para artigo: http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature11604.html

Fonte na mídia: http://www.estadao.com.br/noticias/vidae,brasileiro-desenvolve-vacina-experimental-mais-eficaz-contra-hiv,950297,0.htm

Link para artigo: http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature11443.html

Fonte na mídia: http://www.estadao.com.br/noticias/vidae,nova-tecnica-para-vacina-contra-a-aids-e-destaque-na-revista-nature,938525,0.htm
Comentário no SBlogI: http://blogdasbi.blogspot.com.br/2012/10/uma-vacina-vista.html

Chip detecta vírus HIV em 15 minutos

Novo método de diagnóstico é eficaz e barato o suficiente para ser usado em regiões mais pobres

http://tecnologia.br.msn.com

Um dos grandes desafios hoje em ciência biológicas e na engenharia é desenvolver tecnologias para melhorar a saúde de pessoas nas regiões mais pobres do mundo. Cientistas da Universidade de Columbia, nos EUA, anunciaram um novo método rápido, barato e eficaz para testar se um paciente está infectado pelo HIV – além de outras doenças sexualmente transmissíveis como a sífilis.

O “point-of-care (POC)”, como é chamado o microchip pelos autores do trabalho, é do tamanho de um cartão de crédito. O mChip usa apenas uma gota de sangue que reage em um chip óptico que usa microfluidos (uma nova tecnologia para análises químicas similar à nanotecnologia), reproduzindo fielmente todas as etapas de um ELISA. Em 15 minutos o resultado é revelado. A um custo irrisório - cada chip custa apenas US$ 1,00, o que o torna viável para uso nas regiões mais pobres do mundo, nas quais o grande problema é conseguir detectar o vírus HIV no organismo antes que o paciente desenvolva a AIDS.

Além do menor custo, o método de diagnostico é tão confiável quanto os atuais testes de laboratório feitos para detectar as mesmas doenças, com 100% de detecção e 4% a 6% de chance de ocorrência de falso-positivos.

O teste também pode ser utilizado para uma pré-seleção de doadores de sangue fornecendo dados de vigilância epidemiológica, já que as doenças sexualmente transmissíveis  são mal monitoradas.

 Enfim, a ciência consegue dar mais um passo no diagnóstico de uma doença de relevância mundial na área da saúde, e o mais importante possibilitando o diagnóstico do HIV de uma forma eficiente e rápida.

Referências:

Chin et.al . Microfluidics-based diagnostics of infectious diseases in the developing world. Nature Medicine, v.17, p.1015–1019, 2011.

Maraisa Cristina Silva
Mestranda, Programa de PG em Imunologia e Parasitologia Aplicadas

Laboratório de Imunoparasitologia Dr. Mário Endsfeldz Camargo, UFU

Quer controlar o HIV? Nuntium necare

Há um provérbio latim que diz o oposto do título do nosso post de hoje. Ne nuntium necare. Não mate o mensageiro. Aquele carinha que leva e traz as mensagens entre dois protagonistas de uma guerra. Essa profissão de mensageiro de guerra nunca foi das mais invejadas ou disputadas. Na antiguidade, muitas vezes sobrava mesmo para o mensageiro, quando a notícia transmitida de nada agradava um dos lados em pé de guerra. Nos meios corporativos, até hoje isso se repete, que diga o Julian Assange, criador do site de vazamento de informações confidenciais Wikileaks, ao ser preso em Londres no final do ano passado (veja uma das notícias da prisão aqui). Quando preso, Assange disse algo como “não mate o mensageiro por revelar verdades desconfortáveis”. Bem, o negócio de retaliar o mensageiro é bastante tentador a depender da mensagem transmitida. Isso parece óbvio. Há quem trace um paralelo entre esse provérbio na guerra, na política e ... na imunologia. Um editorial da Nature Medicine lembrou este provérbio ao referir os achados de um novo estudo em HIV (veja o editorial aqui). O grupo liderado pela Helen Horton, do Seattle Biomedical Research Institute (Seatle Biomed), publicou um paper recentemente mostrando que células T CD8+ específicas para o HIV podem proteger através da destruição de células T reguladoras (veja o paper aqui). O racional para o estudo é que certos alelos de MHC são associados com melhores desfechos clínicos, e que isso se relaciona com a ocorrência de intensas respostas de células T CD8+ específicas para o HIV. Esses indivíduos são conhecidos como HIV controllers, elite controllers, elite suppressors ou ainda long-term nonprogressors. Nesses indivíduos, a replicação do HIV é suprimida de tal maneira que a viremia fica abaixo do limite de detecção dos ensaios clínicos (caso esteja curioso, veja uma revisão sobre esse assunto aqui). Os mecanismos imunológicos envolvidos nesse controle da replicação viral ainda não é bem compreendido, e alguns estudos sugerem que alguns alelos de MHC do tipo I, tais como o HLA-B*57 e o HLA-B*27 são bastante prevalentes nesses indivíduos controladores. Bem, a gente já sabe há algum tempo que sabe que moléculas de MHC do tipo I apresentam antígenos às Celulas T CD8+, e que estas células são importantes são importantes para o controle da replicação viral. O que não se sabe ainda é porque alguns alelos de MHC I são mais associados à respostas CD8+ efetivas e controle viral do que outros.

O grupo da Helen Horton focou o estudo na correlação com as células T CD4+ reguladoras, aquelas que modulam as respostas imunes através da inibição das respostas T efetoras. A ação supressora das repostas realizada pelas Tregs é bem importante para reduzir inflamação crônica ou prevenir autoimunidade. Em alguns contextos, como infecção, as Tregs podem favorecer o patógeno através da redução das respostas efetoras protetoras. Na verdade isso é bem mais complexo e tem haver com o balanço entre a quantidade e qualidade das células efetoras e células reguladoras e existe uma farta literatura para matar a curiosidade dos interessados. Uma das moléculas usadas para essa regulação negativa das Tregs é a galectin-9, que se liga à Tim-3, uma molécula inibitória presente nas células T efetoras. Pronto, vamos deixar de embromação e ver de vez como esses assuntos foram amarrados no paper. Os autores mostram que células TCD8+ que reconhecem antígenos apresentados pelos alelos HLA-B*57 e HLA-B*27 são muito mais resistentes à supressão pelas Tregs do que as suas irmãs que reconhecem antígenos apresentados por outros alelos de MHC I. Os caras vão adiante e explicam que esse fenômeno tem haver com o fato de que as células TCD8+ restritas aos alelos supracitados expressam níveis de moléculas Tim-3 substancialmente mais baixos do que as células que reconhecem outros alelos. Para confirmar os achados, os autores mostram que o bloqueio da interação entre Tim-3 e galectina-9 resulta na diminuição da supressão mediada pelas Tregs sobre células T CD8+ que reconhecem outros alelos de MHC I. E o que essa história toda tem haver com o provérbio latim? Ao não serem suprimidas, as T CD8+ acabam causando apoptose das Tregs por citotoxicidade. A matança das Tregs reduz o efeito supressor sobre as células anti-virais efetoras. Ao matar o mensageiro, os portadores dos alelos HLA-B*57 e HLA-B*27 acabam por controlar melhor a replicação viral e ganham uma vantagem nessa guerra imunológica. Além de trazer uma explicação plausível para o entendimento das razões que levam ao controle do HIV por certas pessoas, o estudo ainda traz o bloqueio do Tim-3 como possível abordagem terapêutica. Com a ressalva de que essa estratégia deve ser estudada com calma, para não expor os pacientes ao risco de desenvolvimento de doenças autoimunes. Me parece que a guerra pelo controle da pandemia do HIV no futuro terá menos mensageiros.

Novos rumos para vacina contra o HIV

Post de Ricardo Khouri

A entrada de agentes microbiológicos nocivos ao nosso organismo desperta um complexo sistema de defesa imunológica que será estabelecida afim de delimitar e eliminar o invasor. O desenvolvimento de uma resposta imune eficiente e duradoura contra estes agentes microbianos depende principalmente de três personagens centrais: antígenos, células apresentadoras de antígenos (ex. células dendríticas plasmacitóides e mielóides) e linfócitos (ex. células T CD4+ e T CD8+). 

As células dendríticas são as responsáveis por capturarem e processarem os antígenos invasores, apresentando-os em sua superfície como complexos MHC-peptídeo. Assim, os linfócitos podem reconhecer os peptídeos estranhos e se tornarem ativados desempenhando o seu papel efetor. Contudo, uma apresentação bem sucedida depende também de uma ativação das células dendríticas. Além de apresentarem os antígenos em sua superfície, as células dendríticas precisam secretar citocinas (IL-12 e IFN-alfa/beta) e expressarem moléculas co-estimulatórias (ex. CD80 e CD86) em sua superfície. A ativação das células dendríticas depende do reconhecimento de padrões moleculares associados aos patógenos (PAMPs-pathogen-associated molecular patterns) por receptores especializados (PRRs-pattern recognition receptors). Existem três classes bem estudadas de PRRs: os secretados (ex. Colectinas e ficolinas), os transmembranares (ex. TLRs/MyD88) e os citosólicos (ex. NLRs). 

Na infecção por HIV, os mecanismos que estimulam a resposta imune inata e levam ao desenvolvimento de uma resposta imune adaptativa ainda abrigam novas descobertas. O reconhecimento imune inato pode ser celular intrínseco ou celular extrínseco, necessitando ou não do estabelecimento da infecção para desencadear a resposta, respectivamente. Os mecanismos extrínsecos já foram descritos in vitro e in vivo nas infecções por HIV. In vitro, o HIV-1 pode ativar células dendríticas plasmacitóides através de TLR7 e TLR9 e induzir a produção de IFN-alfa. Porém, no modelo in vivo murino, a resposta imune protetora contra a infecção por Friend murine leukemia vírus foi parcialmente dependente de MyD88 para resposta imune adaptativa celular, sugerindo um outro mecanismo de reconhecimento diferente de TLR ainda não descrito para os retrovírus. As células dendríticas mielóides parecem não expressar TLR9 e são portanto dificilmente estimuladas pelo HIV-1 extrinsicamente. Estas células, por sua vez, são altamente resistentes a infecção por HIV-1, encombrindo a descoberta de mecanismos de reconhecimento inato intrínseco.

Devido a ausência de Vpx no HIV-1, e presente no SIV e HIV-2, o grupo liderado por Dan R. Littman utilizou coinfecções HIV-1/SIV para promover a infecção de células dendríticas mielóides humanas pelo HIV-1. A infecção das células dendríticas mielóides induziu a ativação das células dendríticas com expressão de CD86 após 48 horas. Foi observado que as células dendríticas mielóides infectadas apresentavam um perfil de expressão gênica típico de indução por IFN do tipo I (IFN-alfa/beta), porém tardia quando comparada aos ligantes de Toll clássicos (LPS e Poli I:C). A fosforilação de STAT1 foi descrita apenas 22 horas após a infecção, enquanto LPS e Poli I:C induziram fosforilação de STAT1 nas primeiras duas horas. O uso de anticorpos bloqueadores contras os diferentes tipos de IFNs demonstrou o papel principal do IFN-beta na ativaçào das células dendríticas mielóides e na expressão das moléculas coestimulatórias. 

Com o intuito de se compreender em qual fase do ciclo de replicação viral acontece a ativação das células dendríticas mielóides, os autores utilizaram inibidores para transcriptase reversa (AZT-zidovudine) e integrase (raltegravir) nas primeiras 24 horas. O uso dos inibidores garantiram o bloqueio da transdução protéica viral e a não ativação das células dendríticas mielóides, indicando que a ativação celular acontece apenas após a integração viral. 

O próximo passo foi induzir mutações em diferentes regiões virais. A mutação da região Rev, responsável pela inibição da expressão de Gag preveniu a ativação das células dendríticas mielóides. Não obstante, a tentativa de mimetizar o efeito da expressão de Gag tratando as células com partículas do capsídeo do HIV-1 falhou quanto a indução das células. Estes resultados indicaram a necessidade da nova síntese de Gag para ativação das células dendríticas explicando o atraso na fosforilação de STAT1. 

A seguir foram realizadas mutações nas proteínas do capsídeo viral. O mutante G89V, que apresenta um comprometimento na associação do capsídeo viral com CYPA, proteína fundamental no estabelecimento da infecção após a entrada do vírus, resultou numa redução na expressão de CD86. Em adição, o uso de inibidores químicos (ciclosporina A) e moleculares (RNAi) de CYPA apresentaram o mesmo efeito inibidor na expressão de CD86. 

Dessa maneira, descreve-se um papel conflitante da associação do CYPA com o vírus entre favorecer a infectividade viral ou a resposta imune do hospedeiro. Os resultados indicam, portanto, uma evolução da conformação do capsídeo que se opõe a pressões seletivas favoráveis a infectividade priorizando a furtividade do vírus. Sabe-se que a resposta aos IFN-alfa/beta dependem de fosforilação, dimerização e translocação para o núcleo do IRF3. Após a infecção de células dendríticas mielóides observou-se um acúmulo de IRF3 fosforilado no núcleo celular. A depleção do IRF3 inibiu a indução de CD86 nas células infectadas. 

Assim, a ativação de células dendríticas mielóides por HIV-1 depende da entrada do vírus e do estabelecimento da infecção com produção de novas proteínas virais do capsídeo que são reconhecidas pela ciclofilina A, CYPA. Este reconhecimento induz a produção de IFN-beta e consequentemente a fosforilação de IRF3, induzindo a expressão de moléculas coestimulatórias como o CD86. 

Por fim, o estudo do grupo de Littman et al, 2010, abordou os impactos do reconhecimento inato intrínseco na resposta imune adaptativa e no bloqueio do processo de infecção de células T CD4+ pelas células dendríticas que são capazes de circular no organismo carreando os vírus na sua superficie, processo descrito como “trans-enhancement”. O reconhecimento inato intrínseco foi capaz de induzir clones de células T CD4+ e T CD8+ produtoras de IFN-gama com atividade efetora especifica contra Gag estabelecendo portanto, uma resposta imune adptativa. Além do mais, foi capaz de bloquear o processo de “trans-enhancement” in vitro inibindo a infecção de novas células CD4+.

Assim, a incapacidade do HIV-1 frente ao HIV-2 de infectar células dendríticas favorece portanto a sua virulência e sinaliza novos mecanismos de manipulação para gerar novas vacinas contra o HIV-1.

Artigo 

Manel N, Hogstad B, Wang Y, Levy DE, Unutmaz D, Littman DR. A cryptic sensor for HIV-1 activates antiviral innate immunity in dendritic cells. Nature. 2010 Sep 9;467(7312):214-7.) DOI 10.1038/nature09337

Outras Referências:

Banchereau J, Steinman RM. Dendritic cells and the control of immunity. Nature. 1998 Mar 19;392(6673):245-52. 

Goujon C, Jarrosson-Wuillème L, Bernaud J, Rigal D, Darlix JL, Cimarelli. A  With a little help from a friend: increasing HIV transduction of monocyte-derived dendritic cells with virion-like particles of SIV(MAC). Gene Ther. 2006 Jun;13(12):991-4. 

Iwasaki A, Medzhitov R. Regulation of adaptive immunity by the innate immune system. Science. 2010 Jan 15;327(5963):291-5. Review.

Ilustração.

HIV na África do Sul

Medicina tradicional no Mai-Mai Market

JOHANNESBURGO – de férias na África do Sul, fui no famoso Mai-Mai Market, um mercado de curandeiros no centro da cidade. Conversando com uma curandeira local, com o corpo inteiro pintado de cor de terra, descobri que lá eles “curam de tudo, menos HIV”.

O que me fez pensar que nunca é demais lembrar algumas estatísticas sobre o estado do HIV na África do sul, o país com o maior número de infectados:

- Apesar de relativamente rico (especialmente se comparado com os países vizinhos), a África do Sul tem uma das maiores prevalências de HIV no mundo - 16.9% da população de 15 a 49 anos (chegando a quase 30% da população entre 30 e 34 anos)

- Estima-se que 5.7 milhões de Sul-Africanos eram HIV-positivas em 2009, e que 250 mil morreram de AIDS em 2008.

- 30.2% das mulheres testadas em clínicas de atenção pré-natal são HIV-positivas, e 70 mil crianças nascem com HIV todos os anos.

- Apesar de ter o maior programa de acesso a antirretrovirais do mundo, apenas 28% da população que necessita de tratamento o recebe. Isso se deve em parte ao chamado “HIV denialism”, a crença de que o HIV não é a causa da AIDS, muito comum inclusive entre os políticos daqui. A situação em termos de tratamento é ainda pior nos vizinhos mais pobres da África do Sul, mostrando o quanto seria importante desenvolvermos uma vacina efetiva.

Como imunologistas, acho essencial que nao esqueçamos tais estatísticas, e que lembremos que, apesar de estarmos em uma posição privilegiada em se tratando de estudar a infecção pelo HIV, na prática a imunologia tem contribuido relativamente pouco para encontrar soluções para esse mal.

Ou seja, mãos à obra que o desafio é imenso.


(As estatísticas acima, além de muitas outras, estão disponíveis no site http://www.avert.org/aidssouthafrica.htm)

Anticorpos neutralizantes contra o HIV: Novos achados

Bethesda, 10 de Julho de 2010.

Dois anticorpos, VRC01 e VRC02, identificados no sangue de pacientes infectados pelo HIV, ligam-se no sítio de interação da molécula CD4 com o HIV e parecem prevenir a infecção de linfócitos T. Este resultado muito bem vindo à ciência foi publicado pelo grupo do Dr. Peter Kwong, daqui do Vaccine Research Center, NIAID/NIH no dia 8 de Julho na revista Science.

O Anthony Fauci, diretor do NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases), parte do National Institutes of Health comentou: "The discovery of these exceptionally broadly neutralizing antibodies to HIV and the structural analysis that explains how they work are exciting advances that will accelerate our efforts to find a preventive HIV vaccine for global use"

Os autores determinaram a estrutura atômica da molécula VRC01 quando esta se encontra ligada ao HIV. Desta maneira, foi possível definir como o anticorpo funciona, além de localizar o ponto exato de ligação ao vírus. Este conhecimento deverá facilitar o design de futuros candidatos a vacinas que podem estimular a produção de anticorpos similares ao VRC01, prevenindo a infecção pelo HIV.

O grande desafio para o desenvolvimento de uma vacina bem sucedida contra o HIV tem sido acreditado ao fato de que o HIV modifica freqüentemente as suas proteínas de superfície, o que resulta em um excelente mecanismo de evasão das respostas imunológicas. Neste contexto, vários estudos anteriores resultaram em achados desanimadores. A grande vantagem dos anticorpos VRC01 e VRC02 é que o local de ligação destas moléculas se mantém constante apesar das diversas mutações virais. Ou seja, estes anticorpos se ligam em porções bastante conservadas de moléculas virais.

O primeiro autor do trabalho fez as seguintes declarações: "What is different here is that we are attempting to replicate a natural human response" ... "Our findings show that the human immune system is capable of generating antibodies that are individually capable of neutralizing most strains of HIV-1. Moreover, these antibodies are not 'freaks of nature,' but ones that appear capable of being made by most humans".

As análises ainda revelam que os anticorpos VRC01 e VRC02 neutralizaram mais cepas de HIV e com maior afinidade do que os anticorpos descritos previamente. Os autores estimam que juntos, estes dois anticorpos poderiam impedir a infecção experimental de células humanas por mais de 90 cepas conhecidas do HIV.

Ainda não temos uma vacina, mas um grande avanço foi dado na busca de uma abordagem melhor sucedida na prevenção e tratamento das infecções pelo HIV.

Fonte: Tongqing Zhou, Ivelin Georgiev, Xueling Wu, Zhi-Yong Yang, Kaifan Dai, Andrés Finzi, Young Do Kwon, Johannes Scheid, Wei Shi, Ling Xu, Yongping Yang, Jiang Zhu, Michel C. Nussenzweig, Joseph Sodroski, Lawrence Shapiro, Gary J. Nabel, John R. Mascola, and Peter D. Kwong. Structural Basis for Broad and Potent Neutralization of HIV-1 by Antibody VRC01. Science, July 8th. DOI: 10.1126/science.1192819

Figure: This image shows the atomic structure of the antibody VRC01 (blue and green) binding to HIV (grey and red). The precise site of VRC01-HIV binding (red) is a subset of the area of viral attachment to the primary immune cells HIV infects. (Credit: NIAID VRC). http://www.sciencedaily.com/releases/2010/07/100708141531.htm

Alelos de HLA, repertório de células T e imunidade contra o HIV

Um novo estudo baseado em modelagem computacional traz um importante avanço na compreensão de mecanismos imunológicos responsáveis pelo controle da infecção pelo HIV. Andrej Košmrlj e colaboradores (Ragon Institute, MIT e Harvard) tentaram responder uma pergunta simples de resposta até agora pouco conhecida: Por que determinados indivíduos podem controlar a infecção pelo HIV durante longos períodos de tempo sem a terapia anti-retroviral?

Os autores publicaram um paper na Nature no qual afirmam que a expressão do alelo HLA-B57 por esses indivíduos naturalmente imunes ao HIV gera um repertório de células T CD8+ naïve que apresenta uma maior fração de células que reconhecem o vírus. Além disso, essas células apresentam maior reação cruzada para epítopos virais mutantes, o que pode contribuir para um melhor controle do HIV.

A capacidade em relação ao controle da infecção pelo HIV tem sido associada à expressão de determinados alelos HLA-B, por exemplo, HLA-B57 está associado com o controle do vírus, enquanto o HLA-B7 é associado com rápida progressão para a AIDS. Algoritmos que predizem o número de peptídeos do proteoma humano que podem se ligar a esses alelos revelaram que o HLA-B57 liga-se a muito menos peptídeos do que o alelo HLA-B7 (70.000 e 180.000, respectivamente). Isto sugere que as células T restritas ao HLA-B57 encontram menos peptídeos self durante o desenvolvimento do timo.

Com o objetivo de explorar o efeito desta diversidade menor do repertório peptídico no timo sobre as células T maduras, os autores desenvolveram um modelo in silico de seleção tímica em que o número de peptídeos self varia. Em seguida, eles avaliaram a reatividade cruzada das células T selecionadas através da introdução de mutações nos peptídeos virais que sabidamente determinam os resíduos de contato que são importantes para o reconhecimento antigênico. Os cálculos mostraram que um repertório de células T restritas ao HLA-B57 tem mais células T que reconhecem peptídeos virais do que um repertório de células T restritas pelo alelo HLA que apresentam uma maior diversidade de peptídeos no timo.

Estes resultados são consistentes com estudos anteriores de desenvolvimento de repertório em camundongos e sugere que as células T restritas ao HLA-B57 podem reconhecer epítopos peptídicos virais com um maior número de mutações pontuais. O aparecimento destes epítopos mutantes pode ocorrer durante a infecção, gerando variantes resistentes à drogas ou ainda que aceleram a progressão da doença. A hipótese descrita no estudo é corroborada por dados experimentais que demonstram que células T CD8+ de pacientes HLA-B57+ eram mais reativas a diferentes epítopos mutantes do HIV do que as células dos pacientes que expressam HLA-B8 (que é associado com rápida progressão para a AIDS e liga-se uma maior diversidade de peptídeos self).

Apesar de serem benéficas no tratamento da infecção viral, as células T restritas pelo alelo HLA que se ligam a menos peptídeos (como HLA-B57 e HLA-B27) estão sujeitas a uma seleção negativa menos rigorosa no timo. Isto pode trazer desfechos desagradáveis, como o aumento de chance de ocorrência de doenças autoimunes.

Vale a pena dar uma conferida no trabalho.

Referência: Košmrlj, A. et al. Effects of thymic selection of the T-cell repertoire on HLA class I-associated control of HIV infection. Nature 5 May 2010 (doi: 10.1038/nature08997)

Seminários do Scientists Without Borders

A organização Scientists Without Borders, juntamente com a New York Academy of Science, divulga a realização de alguns webminars no mês de maio próximo.

HIV/AIDS: Vaccines and Alternate Strategies for Treatment and Prevention
This meeting will tackle a range of challenges facing researchers working towards the development of an HIV / AIDS vaccine, and will counter each presented challenge with a possible solution. These challenges include developing HIV vaccines to prevent or control infection, genetic diversity of the virus, and predictive models of infection. The symposium will also cover other (non-scientific) challenges and mechanisms that can be used to reduce HIV transmission now and in conjunction with a future vaccine.

Register to ATTEND this symposium in New York at www.nyas.org/AIDS

Monday, MAY 24, 2010 • 1:00 PM - 5:30 PM (EST)
H1N1 Swine Flu: The 2010 Perspective
On May 24th, 2010, The New York Academy of Sciences (NYAS) is hosting a timely landmark afternoon symposium re-examining the 2009 swine influenza (H1N1) outbreak, and providing a 2010 update. Influenza viruses continue to pose a major global public health problem. Understanding the pathogenicity and transmission of these viruses is of utmost importance in order to develop improved methods of prevention and control. This symposium will revisit the 2009 outbreak and examine strategies against future outbreaks, with presentations on virulence, transmission, the New York City experience, vaccine development and the public health implications of a worldwide pandemic. A roundtable discussion featuring all speakers will reflect on the successes and problems during the 2009 outbreak, whether this can be considered a rehearsal for more virulent outbreaks, and updated strategies to confront new pandemics.

This symposium will also be broadcast as a live webinar, providing an opportunity for our world-wide audiences to participate in this exciting and timely discussion.

To Register For This Webinar & For More Information:www.nyas.org/SwineFlu2