CTLA-4 controla o desenvolvimento tímico de células T convencionais e reguladoras pela modulação do repertório do TCR

                                   Expressão de CTLA-4 no timo. Fonte: Verhagen et al., 2013, PNAS.

CTLA-4 é de importância fundamental para a tolerância própria e a sua deficiência ou a presença de polimorfismos estão associados às doenças auto-imunes. Tolerância a antígenos próprios é obtida pela deleção tímica de células T convencionais altamente auto-reativas e a geração de células T reguladoras (Treg) FoxP3+. Uma das principais moléculas co-estimuladoras, o CD28, aumenta a seleção negativa de células T convencionais e promove a geração de células Treg FoxP3+. O papel do seu antagonista homólogo CTLA-4, entretanto, permanece ainda em debate.

Recentemente, mais um artigo científico foi publicado na revista PNAS objetivando esclarecer essa questão. O estudo foi coordenado pelo pesquisador David C. Wraith, da Escola de Medicina Molecular e Celular da Universidade de Bristol no Reino Unido.

No estudo, eles investigaram o desenvolvimento tímico de células T na presença e ausência de CTLA-4, utilizando um modelo murino trangênico de TCR para um peptídeo específico da proteína básica Mielina Ac1-9. Os resultados demonstraram que CTLA-4 é expresso na região cortico-medular do timo, sugerindo um papel dessa molécula na seleção negativa nesse órgão. Sua ausência altera a resposta de timócitos CD4+CD8- ao reconhecimento contra o antígeno próprio, que afeta a quantidade de células Treg geradas e amplia o repertório de células T convencionais periféricas. A mudança do repertório de células T, após deleção de CTLA-4, altera o processo de rearranjo do TCRα e a diversidade e sequência de regiões endógenas do CR3α em células T convencionais e Treg. Os resultados do  estudo demostram que o CTLA-4 regula o desenvolvimento inicial de células T auto-reativas no timo e desempenha um papel importante na tolerância central.

Referência:

- Verhagen J, Genolet R, Britton GJ, Stevenson BJ, Sabatos-Peyton CA, Dyson J, Luescher IF, Wraith DC. CTLA-4 controls the thymic development of both conventional and regulatory T cells through modulation of the TCR repertoire. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Jan 15;110(3):E221-30.

O Sabre de Luz do Jedi

Quando eu era estudante no National Jewish, uma das minhas aulas favoritas era a do John Kappler. Quimico de formação, ele apresentava de forma tão fascinante as interações moleculares, e em especial sua favorita, a do TCR com o MHC, que estrutura parecia fácil. Ainda hoje, quando estrutura me parece uma coisa espinhosa, tento lembrar daquelas aulas, onde aprendi o quanto a estrutura pode nos dizer sobre a função.

Na última Immunity, o casal Kappler-Marrack mostra que um mesmo TCR pode reconhecer moleculas de MHC classe I e MHC classe II, cada uma com um ligante peptídico diferente. Para isso, existe uma flexibilidade da molecula, que se adapta ao ligante diferente, mesmo tendo sido selecionada no timo para ser restrita a uma determinada molecula de MHC. Basicamente, parece que os dominios de um mesmo TCR que interagem com os aminoacidos conservados do MHC – e que se acredita terem evoluido para interagir com o MHC – permanecem na mesma orientação quando ligados em MHC classe I ou II. Contudo, a molécula pode rearranjar os domínios que interagem com o antigeno (!). A região J do dominio variavel gira o CDR1 e o CDR2 pra fora, afastando eles dos CDRs da outra cadeia. O TCR fica mais abertinho, e podem ocorrer tanto no V alfa como no V beta domain. Os residuos da pontinha dos CDRs se mexem.

Mesmo quem não curte estrutura, é legal dar uma passeada pelo artigo. Reatividade cruzada é um conceito que todo mundo usa, mas aqui estão mostrando como ela acontece na prática. E enquanto a reatividade cruzada pode ser vantajosa numa resposta immune, tambem sabemos que pode dar zebra. Nas minhas aulas, os alunos aprendem que se o linfócito T é o cavaleiro Jedi, o TCR é o seu sabre de luz, algo que ele só obtém após um árduo processo de educação e seleção. E um instrumento poderoso que confere a grande maioria das suas espantosas habilidades. O trabalho do grupo de Kappler nos mostra que o sabre de luz é mais versátil do que imaginávamos. Futuros estudos podem nos ajudar a entender se isso constitui um dos mecanismos pelos quais ele passa para o lado negro da força.

Immunity. 2011 Jul 22;35(1):23-33. Epub 2011 Jun 16. A Single T Cell Receptor Bound to Major Histocompatibility Complex Class I and Class II Glycoproteins Reveals Switchable TCR Conformers. Yin, L., Huseby E, Scott-Browne J, Rubtsova K, Pinilla C, Crawford F, Marrack P, Dai S, Kappler JW.

Alelos de HLA, repertório de células T e imunidade contra o HIV

Um novo estudo baseado em modelagem computacional traz um importante avanço na compreensão de mecanismos imunológicos responsáveis pelo controle da infecção pelo HIV. Andrej Košmrlj e colaboradores (Ragon Institute, MIT e Harvard) tentaram responder uma pergunta simples de resposta até agora pouco conhecida: Por que determinados indivíduos podem controlar a infecção pelo HIV durante longos períodos de tempo sem a terapia anti-retroviral?

Os autores publicaram um paper na Nature no qual afirmam que a expressão do alelo HLA-B57 por esses indivíduos naturalmente imunes ao HIV gera um repertório de células T CD8+ naïve que apresenta uma maior fração de células que reconhecem o vírus. Além disso, essas células apresentam maior reação cruzada para epítopos virais mutantes, o que pode contribuir para um melhor controle do HIV.

A capacidade em relação ao controle da infecção pelo HIV tem sido associada à expressão de determinados alelos HLA-B, por exemplo, HLA-B57 está associado com o controle do vírus, enquanto o HLA-B7 é associado com rápida progressão para a AIDS. Algoritmos que predizem o número de peptídeos do proteoma humano que podem se ligar a esses alelos revelaram que o HLA-B57 liga-se a muito menos peptídeos do que o alelo HLA-B7 (70.000 e 180.000, respectivamente). Isto sugere que as células T restritas ao HLA-B57 encontram menos peptídeos self durante o desenvolvimento do timo.

Com o objetivo de explorar o efeito desta diversidade menor do repertório peptídico no timo sobre as células T maduras, os autores desenvolveram um modelo in silico de seleção tímica em que o número de peptídeos self varia. Em seguida, eles avaliaram a reatividade cruzada das células T selecionadas através da introdução de mutações nos peptídeos virais que sabidamente determinam os resíduos de contato que são importantes para o reconhecimento antigênico. Os cálculos mostraram que um repertório de células T restritas ao HLA-B57 tem mais células T que reconhecem peptídeos virais do que um repertório de células T restritas pelo alelo HLA que apresentam uma maior diversidade de peptídeos no timo.

Estes resultados são consistentes com estudos anteriores de desenvolvimento de repertório em camundongos e sugere que as células T restritas ao HLA-B57 podem reconhecer epítopos peptídicos virais com um maior número de mutações pontuais. O aparecimento destes epítopos mutantes pode ocorrer durante a infecção, gerando variantes resistentes à drogas ou ainda que aceleram a progressão da doença. A hipótese descrita no estudo é corroborada por dados experimentais que demonstram que células T CD8+ de pacientes HLA-B57+ eram mais reativas a diferentes epítopos mutantes do HIV do que as células dos pacientes que expressam HLA-B8 (que é associado com rápida progressão para a AIDS e liga-se uma maior diversidade de peptídeos self).

Apesar de serem benéficas no tratamento da infecção viral, as células T restritas pelo alelo HLA que se ligam a menos peptídeos (como HLA-B57 e HLA-B27) estão sujeitas a uma seleção negativa menos rigorosa no timo. Isto pode trazer desfechos desagradáveis, como o aumento de chance de ocorrência de doenças autoimunes.

Vale a pena dar uma conferida no trabalho.

Referência: Košmrlj, A. et al. Effects of thymic selection of the T-cell repertoire on HLA class I-associated control of HIV infection. Nature 5 May 2010 (doi: 10.1038/nature08997)