Alelos de HLA, repertório de células T e imunidade contra o HIV

Um novo estudo baseado em modelagem computacional traz um importante avanço na compreensão de mecanismos imunológicos responsáveis pelo controle da infecção pelo HIV. Andrej Košmrlj e colaboradores (Ragon Institute, MIT e Harvard) tentaram responder uma pergunta simples de resposta até agora pouco conhecida: Por que determinados indivíduos podem controlar a infecção pelo HIV durante longos períodos de tempo sem a terapia anti-retroviral?

Os autores publicaram um paper na Nature no qual afirmam que a expressão do alelo HLA-B57 por esses indivíduos naturalmente imunes ao HIV gera um repertório de células T CD8+ naïve que apresenta uma maior fração de células que reconhecem o vírus. Além disso, essas células apresentam maior reação cruzada para epítopos virais mutantes, o que pode contribuir para um melhor controle do HIV.

A capacidade em relação ao controle da infecção pelo HIV tem sido associada à expressão de determinados alelos HLA-B, por exemplo, HLA-B57 está associado com o controle do vírus, enquanto o HLA-B7 é associado com rápida progressão para a AIDS. Algoritmos que predizem o número de peptídeos do proteoma humano que podem se ligar a esses alelos revelaram que o HLA-B57 liga-se a muito menos peptídeos do que o alelo HLA-B7 (70.000 e 180.000, respectivamente). Isto sugere que as células T restritas ao HLA-B57 encontram menos peptídeos self durante o desenvolvimento do timo.

Com o objetivo de explorar o efeito desta diversidade menor do repertório peptídico no timo sobre as células T maduras, os autores desenvolveram um modelo in silico de seleção tímica em que o número de peptídeos self varia. Em seguida, eles avaliaram a reatividade cruzada das células T selecionadas através da introdução de mutações nos peptídeos virais que sabidamente determinam os resíduos de contato que são importantes para o reconhecimento antigênico. Os cálculos mostraram que um repertório de células T restritas ao HLA-B57 tem mais células T que reconhecem peptídeos virais do que um repertório de células T restritas pelo alelo HLA que apresentam uma maior diversidade de peptídeos no timo.

Estes resultados são consistentes com estudos anteriores de desenvolvimento de repertório em camundongos e sugere que as células T restritas ao HLA-B57 podem reconhecer epítopos peptídicos virais com um maior número de mutações pontuais. O aparecimento destes epítopos mutantes pode ocorrer durante a infecção, gerando variantes resistentes à drogas ou ainda que aceleram a progressão da doença. A hipótese descrita no estudo é corroborada por dados experimentais que demonstram que células T CD8+ de pacientes HLA-B57+ eram mais reativas a diferentes epítopos mutantes do HIV do que as células dos pacientes que expressam HLA-B8 (que é associado com rápida progressão para a AIDS e liga-se uma maior diversidade de peptídeos self).

Apesar de serem benéficas no tratamento da infecção viral, as células T restritas pelo alelo HLA que se ligam a menos peptídeos (como HLA-B57 e HLA-B27) estão sujeitas a uma seleção negativa menos rigorosa no timo. Isto pode trazer desfechos desagradáveis, como o aumento de chance de ocorrência de doenças autoimunes.

Vale a pena dar uma conferida no trabalho.

Referência: Košmrlj, A. et al. Effects of thymic selection of the T-cell repertoire on HLA class I-associated control of HIV infection. Nature 5 May 2010 (doi: 10.1038/nature08997)