Medindo patógenos

No artigo recentemente publicado por Branzk et al., no Nature Immunology, os autores mostraram que os neutrófilos “medem” os patógenos e quando encontram microrganismos grandes para realizar fagocitose, eles respondem produzindo NETs (neutrophil extracelular traps) em um processo conhecido como NETosis.

Os autores investigaram se os neutrófilos respondiam de forma diferenciada a Candida albicans na forma de hifa, a qual é muito grande para ser fagocitada, e uma forma mutante  do fungo, incapaz de formar hifas e permanece com a morfologia de levedura (yeast-locked), No caso das hifas, houve a formação de NETs, mas isto não ocorreu com a forma mutante. Resultados similares da resposta dos neutrófilos foram obtidos com as formas de tamanho diferente de Aspergillus fumigatus e Mycobacterium bovis. Achados in vivo da infecção de camundongos com Candida albicans ou com a sua forma mutante (yeast-locked)  confirmaram os resultados obtidos in vitro. Camundongos deficientes de mieloperoxidase e portanto, com um defeito na capacidade de liberação da NET, debelaram a infecção da forma mutante de C. albicans, mas não sob a forma de hifa, demonstrando que o processo de NETosis é crucial para a morte dos patógenos que são muito grandes para serem fagocitados in vivo.

Mas a pergunta que não quer calar, como os neutrófilos conseguem medir os patógenos? Os autores mostraram que o bloqueio da fagocitose promove a formação da NET e da mesma forma, a indução da fagocitose inibe a NETosis.. Este efeito regulatório correlaciona-se com a localização subcelular da elastase neutrofílica (NE). Durante a fagocitose a NE encontra-se sequestrada nos fagossomos, enquanto é translocada para o núcleo durante a NETosis para promover a descondensação da cromatina. O bloqueio mediado por anticorpos ou a eliminação genética do receptor anti-fúngico Dectina1 (CLEC7A) leva ao aumento da translocação da NE para o núcleo, com diminuição da fagocitose e aumento da NETosis tanto na resposta à levedura ou hifas da C. Albicans in vitro e in vivo.

A capacidade da fagocitose para evitar a liberação da NET é consistente com os efeitos prejudiciais da NETosis aberrante, o qual tem sido associada a algumas patologias em humanos. Camundongos deficientes em Dectina 1 morrem pela infecção com a forma mutante de C. Albicans (yeast-locked), mas mostram aumento de sobrevivência quando tratados com um inibidor da NE, sugerindo que a NETosis contribui para a patologia nestes camundongos.. Isto demonstra a importância da regulação da NETosis pela via fagocítica, somente permitindo a morte mediada por NET quando os patógenos são grandes para serem fagocitados. Este mecanismo regulatório evita o dano tecidual excessivo durante a resposta imune à infecção.

Assim, nas respostas dos neutrófilos à bactérias e fungos, o tamanho interessa, patógenos grandes escapam do mecanismo de fagocitose , mas podem ser destruídos por NETosis. Outras células imunes possuem mecanismo semelhantes para responder seletivamente aos patógenos de tamanhos variados?

Branzk, N. et al. Neutrophils sense microbe size and selectively release neutrophil extracellular traps in response to large pathogens. Nature Immunol. http://dx.doi.

org/10.1038/ni.2987 (2014)