A doença de Alzheimer é a principal
causa de demência no mundo e acomete aproximadamente metade dos indivíduos que
alcançam os 80 anos de idade. É um problema de saúde pública que gera enormes
prejuízos socio-econômicos, com gastos que ultrapassam aqueles utilizados no
tratamento do câncer.
A gênese da doença permanece
desconhecida, no entanto existem diversas evidências que apontam o depósito de
placas, conhecidas como placas amilóides ou senis, em regiões cerebrais
diretamente envolvidas com a memória. Concomitante à formação dessas placas,
ocorre a formação de agregados no interior dos neurônios de uma proteína
relacionada com a manutenção/estabilização dos microtúbulos (proteína Tau em sua
forma fosforilada, pTau). Ambas apresentam efeitos tóxicos no sistema nervoso
central e estão diretamente relacionadas com a perda neuronal e gravidade da
doença.
O quadro tóxico decorrente do Alzheimer
gera uma resposta inflamatória com ativação de um dos principais subtipos
celulares envolvidos, a micróglia. Nessas condições, elas sofrem polarização
para um perfil inflamatório (M1-like, em alusão à polarização dos macrófagos)
com a liberação de diversos mediadores inflamatórios responsáveis pela morte e
estresse neuronal. Dentre esses mediadores, grande atenção é dada à IL-1beta, o
que já sugeria ser consequência da ativação e participação dos badalados
inflamassomas.
Em 2008, Golenbock e
colaboradores haviam demonstrado em culturas de micróglias que o peptídeo
beta-amilóide, responsável pela formação das placas amilóides, era capaz de
ativar o inflamassoma de NLRP3 (com secreção da IL-1beta ativa). Essa via
envolvia endocitose, dano lisossomal, liberação de catepsina B e ativação
propriamente dita de NLRP3. Esse trabalho foi discutido anteriormente aqui no
blog (http://blogdasbi.blogspot.com.br/2012/02/normal.html).
No início do ano passado, o mesmo grupo apresentou novos resultados in vivo que, corroborando com os dados gerados
pelo trabalho anterior, sugeriu o envolvimento do inflamassoma NLRP3 no desenvolvimento
da doença de Alzheimer. Eles mostraram que amostras de cérebros de pacientes apresentaram
alta ativação de caspase-1.
Com a utilização
de um modelo animal de Alzheimer (APP/PS1 mice), os autores demonstraram que o déficit
na formação de memória espacial, a menor plasticidade sináptica, assim como a
função neuronal foram revertidos quando esses animais eram deficientes dos
componentes do inflamassoma de NLRP3.
Em uma série de
outros experimentos, eles demonstraram que a micróglia dos animais com
Alzheimer apresentavam papel deletério na doença, com fenótipo M1-like. Esse
perfil era responsável pela nitração das placas beta-amilóides, o que
prejudicava seu clearance. Interessantemente, todo esse fenótipo não era observado
quando os animais eram Nlrp3-/-
ou Casp1-/-, no qual as
micróglias passavam a expressar marcadores M2 e controlavam eficientemente o
depósito das placas amilóides.
Por fim, os autores
sugeriam que inibidores das vias envolvidas na ativação do inflamassoma
poderiam atuar como importantes alvos terapêuticos no tratamento da doença de
Alzheimer.
Mecanismo proposto para
a neurotoxicidade mediada pelo inflamassoma de NLPR3 na Doença de Alzheimer. A ativação de NLRP3 na microglia de camundongos APP/PS1 promove o um fenótipo
M1-like aumentando a perda neuronal e deposição do peptídeo beta-amilóide. Em
contraste, com o bloqueio dessa via, há uma polarização M2-like com aumento do
clearance das placas formadas e proteção dos déficits cognitivos (Goldmann et
al., 2013).
Referências
Goldmann, T., T. L. Tay, and M.
Prinz, 2013, Love and death: microglia, NLRP3 and the Alzheimer's brain: Cell
Res, v. 23, p. 595-6.
Halle, A., V. Hornung, G. C.
Petzold, C. R. Stewart, B. G. Monks, T. Reinheckel, K. A. Fitzgerald, E. Latz,
K. J. Moore, and D. T. Golenbock, 2008, The NALP3 inflammasome is involved in
the innate immune response to amyloid-beta: Nat Immunol, v. 9, p. 857-65.
Heneka, M. T., M. P. Kummer, A.
Stutz, A. Delekate, S. Schwartz, A. Vieira-Saecker, A. Griep, D. Axt, A. Remus,
T. C. Tzeng, E. Gelpi, A. Halle, M. Korte, E. Latz, and D. T. Golenbock, 2013,
NLRP3 is activated in Alzheimer's disease and contributes to pathology in
APP/PS1 mice: Nature, v. 493, p. 674-8.
O'Brien, R. J., and P. C. Wong, 2011, Amyloid precursor protein processing
and Alzheimer's disease: Annu Rev Neurosci, v. 34, p. 185-204.
Post de Amanda Zangirolamo e Kalil Alves de Lima – Doutorandos IBA/FMRP/USP.
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