Olá
pessoal,
Vou aproveitar a ocasião de que uma parte do povo aqui do lab publicou um
trabalho recentemente no PNAS (Yoon et al, 2012) e falar um pouco sobre um
aspecto de apresentação
de antígenos de
classe II que acho que não
foi ainda abordado aqui no SBI Blog (desculpem se já foi!) - as moléculas não-clássicas de HLA, HLA-DM e
HLA-DO.
Nas células
apresentadoras de antígeno
(APC, da abreviatura em inglês),
as moléculas de MHC
classe II são
carregadas com peptídeos
sob o controle da cadeia invariante (Ii), que bloqueia os sítios de ligação do antígenos no MHC de classe II
em compartimentos pré-endossomais,
desta maneira assegurando que o MHC de classe II receberá o antígeno
no momento certo. Nos endossomas, várias
moléculas cooperam
para que o peptídeo
seja carregado corretamente: proteases que degradam Ii, e a molécula HLA-DM e o seu
regulador, o HLA-DO.
Em detalhes (ver também
a Figura, com agradecimentos à
Cornelia Rinderknecht), durante as etapas iniciais da maturação do MHC de classe II, a
forma não
processada do Ii (na forma de complex triplo) liga-se ao nicho de ligação de peptídeo, servindo de ‘peptídeo-substituto’. Uma porção da cauda citoplasmática do Ii guia este
complexo MHC de classe II/Ii aos endossomas, onde o Ii é processado por catepsinas, resultando no ‘peptídeo associado à classe II’, ou CLIP, em
inglês. O HLA-DM
então é quem faz a dissociação do CLIP, catalizando
a troca do CLIP pelos peptídeos
apropriados (cineticamente estáveis),
atuando como um “editor” de peptídeos, provavelmente promovendo a troca de peptídeos até que um estável seja encontrado.
Por sua vez, o HLA-DM está ligado fortemente ao HLA-DO. O HLA-DO é um inibidor do HLA-DM e
modula a função do
HLA-DM. Análises cinéticas (trabalho em
colaboração do
nosso lab) da estrutura cristalizada do complexo HLA-DM/HLA-DO mostrou que o
HLA-DO é um
inibidor competitivo do HLA-DM (Stern et al, 2012, resumo na AAI). Esta inibição é
dependente do pH, assim, nos endossomas, o HLA-DM e o HLA-DO separam-se e o
HLA-DM consegue atuar sobre o MHC de classe II.
Inicialmente se acreditava que o HLA-DO estava presente
somente em linfócitos
B, e assim, que talvez não
fosse tão
importante na apresentação
de antígenos em
geral. Mas em 2006 o nosso grupo publicou que alguns tipos de células dendríticas humanas expressam
HLA-DO, mas não monócitos ou células dendríticas derivadas de monócitos in vitro (Hornell
et al, 2006). Assim, HLA-DM e HLA-DO são
provavelmente fatores críticos
na determinação do
repertório de peptídeos self e não-self, e
consequentemente, participam da resposta imune.
O trabalho recente aqui do lab identificou uma região do HLA-DM importante
para a interação
com HLA-DO, o que sugere uma região
putativa de ligação
e também a orientação da ligação entre HLA-DM e
HLA-DO. Este é um
trabalho difícil
dada a instabilidade do HLA-DO solúvel.
O trabalho com a estrutura cristalizada também revelou que o HLA-DO liga-se ao HLA-DM na mesma
região que o MHC de
classe II liga-se ao HLA-DM. Uma grande parte do lab aqui se concentra agora em
entender em maiores detalhes a interação
física entre
HLA-DM, HLA-DO e HLA-DR, e o que esta interação pode revelar sobre como esta moléculas interagem e quem
sabe, sobre os mecanismos envolvidos na associação de MHC de classe II e doenças auto-imunes.
Biblio:
Yoon T, Macmillan H, Mortimer SE, Jiang W, Rinderknecht CH,
Stern LJ, Mellins ED.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Jul 10;109(28):11276-81. Epub
2012 Jun 25.
Mapping the HLA-DO/HLA-DM complex by FRET and mutagenesis.
Hornell TM, Burster T, Jahnsen FL, Pashine A, Ochoa MT,
Harding JJ, Macaubas C, Lee AW, Modlin RL, Mellins ED.
Human dendritic cell expression of HLA-DO is subset specific
and regulated by maturation.
J Immunol. 2006 Mar 15;176(6):3536-47.
Lawrence
Stern,Abigail Guce, Sarah Mortimer,Taejin Yoon,Corrie Painter,Wei Jiang, and
Elizabeth Mellins. J Immunol May 2012 188 (Meeting
Abstract Supplement) 106.28
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