Após a descrição das células Th1 e Th2 houve imediato interesse na busca pela explicação do modo pelo qual cada subtipo é gerado, ou seja, quais os principais fatores envolvidos na diferenciação destas subpopulações. Rapidamente indentificou-se a IL-12 como peça importante na geração de respostas mediadas por linfócitos Th1. A fonte seria composta principalmente por células dendríticas estimuladas via receptores do tipo toll. Na outra ponta da dicotomia Th1/Th2 as explicações sempre foram menos claras. Se a IL-4 sempre foi considerada como o principal fator a dar origem a respostas mediadas por linfócitos Th2, a fonte inicial de IL-4 sempre foi uma incógnita e matéria de controvérsia. Exemplo disso é o fato de ser bastante comum encontrarmos pontos de interrogação acompanhando a suposta fonte de IL-4 em desenhos e esquemas de revisões e livros texto que ilustram o desenvolvimento de uma resposta Th2. No entanto, como acho que já foi mencionado aqui no SBlogI, recentemente, o grupo de Ruslan Medzhitov identificou o basófilo não apenas como fonte inicial de IL-4, mas também como a principal célula apresentadora de antígenos em diversos modelos experimentais de alergia, em especial um utilizando imunização com antígenos que possuem atividade de protease, sem o uso de adjuvantes (revisto em 1). Apesar dos interessantes achados do grupo de Medzhitov, a controvérsia que cerca a geração de respostas mediadas por linfócitos Th2 parece estar longe do fim. Em artigo publicado no início deste mês de setembro no JEM (doi: 10.1084/jem.20101563), Hammad e colaboradores argumentam que células dendríticas inflamatórias, e não basófilos, são necessárias e suficientes para a indução de resposta mediada por Th2 contra antígenos inalados. Essas células dendríticas migram para o linfonodo mediastinal após a inalação dos antígenos do ácaro de poeira, não produzem IL-4 e curiosamente expressam FceRI. Outro artigo, de autoria de também no JEM e publicado no mesmo momento ( doi: 10.1084/jem.20100734), mais uma vez investigou o papel de células dendríticas no desenvolvimento de respostas Th2. De modo bastante similar, os autores concluem que as células dendríticas CD11c+ e não os basófilos são fundamentais na geração deste tipo de resposta. Neste caso os autores utilizaram camundongos que expressam o receptor da toxina diftérica em células CD11c+ e analisaram o desenvolvimento de resposta Th2 em modelo de infecção com Schistosoma mansoni após a depleção de células dendríticas. Por fim, um terceiro artigo (2) de autoria de Peters e colaboradores que saiu na Immunology & Cell Biology em julho de 2010 sugere que, na verdade, a polarização de células T em Th1/Th17 ou Th2 depende da intensidade de sinalização via receptor do tipo toll que as células dendríticas recebem. Assim, os autores argumentam que células dendríticas, as quais foram estimuladas com pequenas doses de LPS enquanto eram pulsadas com o antígeno, foram capazes de promover respostas com perfil Th2. Já quando foram estimuladas com altas doses, não só não promoveram respostas de padrão Th2 como induziram uma de perfil Th17. Colocando tudo junto, parece que são de fato complexos os eventos responsáveis por iniciar uma resposta alérgica mediada por linfócitos Th2. E você blogueiro? Como vê o início do desenvolvimento destas respostas?
1. Sokol C.L., Medzhitov R. Mucosal Immunol. 2010 Mar;3(2):129-37.
2. Peters M., et al. Immunol Cell Biol. 2010 Jul;88(5):537-44.
Acredito que a resposta Th2 é mediada por inúmeros fatores. Os TLRs tem um papel fundamental na indução da resposta Th2 visto que animais Myd88-/- apresentam uma resposta inflmatória alérgica atenuada.(Phipps et al., 2009).
ResponderExcluirA IL-33 parece também influenciar no desenvolvimento da resposta Th2(Kakkar & Lee,2008). Em um paper do grupo do Liew, a adição de anticorpo anti-ST2L (receptor solúvel da IL-33)aumenta os níveis de IFN-g e diminiu drasticamente citocinas do perfil Th2(IL-4 e IL-5) (Xu et al., 1998).
Muito pertinente o post, Basso!
ResponderExcluirGosto muito de ler sobre o assunto...o que mais me intriga é : Será que há algum fenômeno em comum entre estes indutores de Th2?Alumen, ovos de parasitas e baixas doses de LPS agiriam dentro da célula de forma totalmente distinta?!.Se houver algo em comum...mtas respostas seriam respondidas!Não acha?!
Concordo com vocês, o assunto é mesmo intrigante e muitos fatores parecem estar envolvidos. Os pontos de interrogação ainda são muitos. Vários dos fatores parecem também estar relacionados entre si. Por exemplo, na indução de respostas Th2, o alum parece depender de Nalp3 (Eisenbarth et al, 2008), quem sabe via produção de IL-33, como mencionado pela GK. No entanto, a sinalização por IL-33 deve depender também de MyD88 e o mesmo grupo, do Flavell, não encontrou diferenças na resposta de animais MyD88 KO. Por outro lado, como também comentado pela GK, outros grupos, como o do Foster (no artigo mencionado por ela), encontraram resposta atenuada nestes animais, assim como em TLR4 KO. Grupos aqui no Brasil também não encontraram diferenças na resposta alérgica em animais MyD88 KO e TLR4 KO. Quem sabe isso dependa também do modelo e do tipo de antígeno, o que tem relação com as questões levantadas pelo Rafael. Enfim...muito trabalho a ser feito...
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