As grandes perguntas da Imunologia hoje. II

Prosseguimos com as contribuições ao que os imunologistas consideram as três grandes questões da área. (vejas as contribuições anteriores aqui).

Vejam as contribuições de Edgar Carvalho, Momtchilo Russo, Claudia Brodskyn e Amélia deJesus. 

Há também novas contribuições extraidas do tópico What do you regard to be a particularly challenging question to be answered in Immunology?” do livro “ImmunoRio2007 Newsletters: science and scientists". 

Edgar Carvalho

1. Dados recentes têm voltado a enfatizar a existência de imunidade concomitante. Ou seja, a evidência da resposta imune só é observada durante o período que o agente infectante persiste no hospedeiro, desaparecendo quando o hospedeiro se livra da infecção. Inicialmente este tema foi abordado em esquistossomose e mais recentemente na leishmaniose. Neste último caso nós temos observado que a memória imunológica a antígenos de leishmania desaparece no período de 3 anos em indivíduos capazes de controlar a infecção pelo L. braziliensis sem desenvolver doença. Ou seja, 3 anos após converter o teste de hipersensibilidade tardia para positivo e não desenvolver doença, não mais se consegue documentar proliferação linfocitária ou produção de citocinas em células mononucleares estimuladas com antígeno de leishmania.  Temos também observado ausência de memória em cerca de 50% dos pacientes curados de leishmaniose cutânea quando avaliados entre 3 a 5 anos após a cura da doença. Por que a memória imunológica desaparece nestas situações?
2. Durante os últimos 30 anos centenas de estudos foram realizados em busca de uma vacina contra malária sem qualquer sucesso. Inicialmente, ênfase foi dada a indução de anticorpos neutralizantes e posteriormente ao papel de células T no controle da infecção. Não fica também evidente se existem marcadores imunológicos associados com a proteção contra o plasmodium. Como o sistema imune exerce citotoxicidade contra o plasmodium?

1. Conhecidas como células fundamentais na defesa contra bactérias extra-celulares, os neutrófilos tem sido mais recentemente considerados como células importantes na destruição de agentes intra-celulares. Entretanto quando os testes de avaliação de atividade microbicida são feitos em uma população, não são encontradas diferenças importantes entre um e outro indivíduo com relação à capacidade microbicida de neutrófilos. Exceto quando existe um defeito de função neutrofílica, que é um evento raro. Como explicar através da função neutrofílica a ocorrência de indivíduos susceptíveis e resistentes a determinados agentes infecciosos? 

Momtchilo Russo

Três questões que considero importantes na Imunologia.

1. Como o sistema imune lida e a importância dos ligantes endógenos como proteínas de choque térmico (HSP), proteínas de fase aguda (SAA, etc), proteínas ligantes de DNA como HMGB1, DNA genômico, ácido úrico. Enfim como uma pletora de ligantes endógenos influencia a imunidade e sua relação com auto-imunidade. 
2. Como opera e se estabelece a memória imunológica.  Porque para certos microorganismos mantemos uma memória duradoura e para outros não? Qual a relação dos diferentes linfócitos no estabelecimento de memória imunológica? Também entender o que muda na memória imunológica com o tempo ou com a imunosenescência.
3. Como estabelecer mudanças no repertório imunológico. Como reverter polarização imunológica de células Th1, Th2, Th17 ou Thn?

Claudia Brodskyn 

Três questões de Imunologia não totalmente compreendidas

1-Existe especificidade em relação ás células T regulatórias?

Nos últimos anos, as células T regulatórias assumiram um papel de destaque nos artigos publicados, demonstrando que sua formação é fundamentaç para evitar autoreatividade e também desempenham um papel importante no desenvolvimento de respostas autoimunres locais. A forma, porém, como o sistema imune gera o repertório de células Treg, as quais irão reconhecer e direcionar a função regulatória para antígenos próprios não é completamente compreendido.  Uma revisão recente, JLB, Maio 21, 2010 -doii:10.1189/jlb.0310183, Donald M. Simons ET al, descreve os estudos que tem sido realizados para determinar como a especificdade do TCR para antígenos próprios guia o desenvolvimento e a atividade das células Treg, incluído estudos que tentam se encaixar no modelo de avidez  do desenvolvimento de timócitos. Provavelmente, durante o Immunotchê, poderemos esclarecer mais alguns pontos a este respeito, assistindo à palestra de John Kapler, cuja preocupação atual em seus estudos é entender a autoimunidade sem a compreensão das interações moleculares do trio peptídeo-MHC-TCR. Para estudar isso, criou uma biblioteca de mais de 10 milhões de peptídeos ligados a moléculas de MHC, e escaneia essa biblioteca com os TCRs de células T de pacientes com artrite – são outros milhões de linfócitos T clonados, seus TCRs seqüenciados e produzidos de forma recombinante (SBI na rede , agosto de 2010). Mesmo com todo este conhecimento que atualmente se acumula, ainda restam vários questionamentos sobre a especificidade das células Treg em mecanismos de feed back em respostas imunes contra, por exemplo, microorganismos. Como demonstrado anteriormente, tanto em Leishmania como em Toxoplasma gondii, pode ser que a própria célula efetora passe a produzir citocinas inibitórias, como IL-10 e TGF-beta, que contribuam para a regulação da resposta promovida por células Th. Os mecanismos moleculares que controlam essas vias de regulação ainda,constituem um longo caminho para seu pleno entendimento.

2- Como ocorre a manutenção das células de memória e sua re-ativação?

As células e mecanismos moleculares da memória imunológica ainda constituem um assunto controverso na literatura. O desenvolvimento da memória imune mediada por células T é fundamental para o desenvolvimento da imunidade de longa duração. Um assunto chave é como direcionar a geração e persistência de células T de memória para induzir uma resposta secundária apropriada, capaz de conferir proteção a um determinado patógeno.

Dois pontos de vista têm sido discutidos, o primeiro em que reguladores celulares e moleculares controlam o "destino” da linhagem e a capacidade funcional das células T de memória, ou alternativamente as populações de de memória possuem uma plasticidade acentuada e podem ser sujeitas às alterações em função e/ou sobrevivência em estágios diferentes durante sua manutenção a longo prazo.

Há evidências que as células de memória T CD4+ apresentam plasticidade em cada estágio no desenvolvimento da memória, começando com geração de células de memória de múltiplos tipos; durante sua persistência ocorre o “turnover” em resposta a sinais direcionados pelo TCR e em respostas secundárias o antígeno e o micro-ambiente das citocinas são fundamentais para a memória imunológica. Estes múltiplos aspectod da flexibilidade das células T CD4+ contrastam com as linhagens mais definidas e funções associadas às células de memória T CD8, sugerindo uma natureza dinâmica das respostas das células de memória T CD4 (doi:10.1111/j.1365-2567.2010.03288.x-Immunology- Generation, persistence and plasticity of CD4 T-cell memories Jason R. Lees and Donna L. Farber). Apesar de todos Estée avanços, ainda restam inúmera dúvidas quais seriam os sinais direcionados pelo TCR para o turno over das células T CD4+. A persistência do antígeno ou ainda, reações cruzadas seriam necessárias pra que isto ocorra?

Além de todo essa discussão em torno das células T, há ainda novidades sobre a geração de memória dos linfócitos B. Mais recentemente, tem sido reconhecido plasmócitos de memória, secretando anticorpos durante todo o tempo de vida. Sua caracterização como células em repouso em termos de proliferação e migração e a sobrevivência em determinados nichos estromais, na ausência do antígeno tem gerado novos conceitos  em relação aos mecanismos que fazem com que as células de memória sejam reguladas pelas célula do estroma, the “resting memory” (Memory B and memory plasma cells.

Yoshida T, Mei H, Dörner T, Hiepe F, Radbruch A, Fillatreau S, Hoyer BF.

Immunol Rev. 2010 Sep;237(1):117-39). Muitos esclarecimentos são ainda necessários.

3- Existe um limite divisor entre resposta inata e adaptativa?

Recentemente, a imunidade inata tem se destacado de forma surpreendente nos periódicos especializados em imunologia, seja por meio de receptores, ligantes, vias de sinalização, e o direcionamento das respostas imunes adaptativas, devido principalmente ao papel desempenhado pelas diferentes citocinas produzidas e o micro-ambiente criado. Sendo assim, torna-se cada vez mais claro que a linha tênue que separa estes dois tipos de resposta, praticamente torna-se inexistente. Em relação as células NK ou NKT esta  divisória é ainda mais difícil de ser descrita. Por exemplo, no Immunologica Review de Maio de 2010, Cooper and Yokoyama  discutem estudos recentes, que sugerem que estas células tem a capacidade de alterar seu comportamento baseado em ativação anterior, de forma análoga a memória imune adaptativa. Entretanto, algumas funções das células NK são não estritamente dependntes de antígeno e podem ser adquiridas após estímulo com citocinas. Nature Immmunological Review (Innate IL-17-producing cells: the sentinels of the immune system Daniel J. Cua¹ & Cristina M. Tato¹ )de julho de 2010 traz uma revisão onde se discute , o papel das células consideradas da resposta imune inata na indução de IL-17 e portanto, direcionado as células TCD4+). Assim, muitas populações celulares são a fonte de IL-17 em resposta ao stress, lesão e patógenos. Estas fontes celulares tem um papel central no desenvolvimento de respostas imunes de células T CD4+, mesmo antes de estas células sofrerem ativação antigênica e o programa de desenvolvimento das células Th17. Nesta mesma revista, há outra revisão de Agnès Lehuen, Julien Diana, Paola Zaccone & Anne Cooke (Immune cells crosstalk in type 1 diabetes) onde se discute a complexa interação  entre as células beta pancreáticas e as células da resposta imune inata e adaptativa. Análise da interação entre NK, NKT cells, diferentes DC e linfócitos T enfatizam como estas diferentes populações podem influenciar o estabelecimento da autoimunidade. Há ainda evidências que a infecção por patógenos pode levar um papel inibitório ou ativador no estabelecimento da diabetes de tipo I. Assim, fica a questão em aberto, existe uma resposta imune inata e outra adaptativa?

Amélia Ribeiro deJesus

1. Será que os subtipos de linfócitos T CD4 (Th1, Th2, Th17, Th22, Th33) são possibilidades de diferenciação gerais ou são individualidades da resposta de células T CD4 específicas para cada antígeno? Assim, do mesmo modo que os linfócitos B produzem Ig específicas para cada epitopo, os linfócitos T CD4 com TCRs específicos para cada peptídeo derivaria uma célula que produz um perfil de citocinas adequado (?) para sua resposta. 
2. As células T regulatórias podem permitir a permanência de patógenos no nosso organismo. Será que para manter a memória imunológica e imunidade duradoura para os agentes mais evoluídos como os helmintos, protozoários e micobactérias esta persistência não seria necessária?
3. Sobre a hipótese (chamada de “Teoria”) da Higiene. A resposta protetora contra os helmintos envolve a produção de citocinas que estão associadas à maior gravidade da asma (IL-13, IL-33). A associação encontrada em áreas endêmicas de S. mansoni, de menores sintomas de doenças alérgicas (asma) nos indivíduos mais parasitados não estaria associada a uma menor produção dessas citocinas pelos indivïduos infectados e com maiores cargas parasitárias? Os indivíduos capazes de controlar a infecção e com a genética favorável a doenças atópicas teriam sintomas de atopia mais exuberantes. A piora dos sintomas de asma observada após tratamento não seria pela indução dessa resposta logo após o tratamento?

Revisitando o livro: 

ImmunoRio2007 Newsletters: science and scientists

Alan Sher (EUA)

How to make vaccines against pathogens that cause chronic infections.

Göran K Hansson (Suécia)

1. Immunoregulatory mechanisms – regulatory T cells, B cell-dependent regulation. 
2. Cellular recognition of nonclassical antigenic epitopes (e.g. NKT cells, CD1-restricted lipid antigens). 
3. Role of microbial pathogens in autoimmunity (molecular mimickry etc). 

David Hafler (EUA)

Once the genetic variation of human diseases are identified, understanding how these allelic variations lead to immune phenotypes and how these variants can be targeted will be a major challenge in immunology. 

Robert D. Schreiber (EUA)

I feel that we need to learn how to reliably turn on or off integrated immune responses in a tissue or target specific manner in order to specifically control disease without compromising the resistance of the host to other diseases.

Gunnar C. Hansson  (Suécia) 

How can we handle the enormous amounts of commensal bacteria in the colon without raising a strong immune response? 

Kathryn Wood (Inglaterra)

Understanding how tolerance really works ie when, where, how and for how long.

Wolf Hervé Fridman (França)

What are the mechanisms leading to impaired and deviated immune
responses with aging.

Andrew J McMichael (Inglaterra)

Completing the picture of genetic influences and the role of innate and all aspects of cellular immunity in control of virus infections, other infections and auto immunity.

Luciano Adorini (Itália)

How to achieve tolerance induction, or re-induction, in clinical situations like autoimmune diseases or graft rejection.

Masaru Taniguchi (Japão)

Can we survive and manipulate immune cells in the computer?

Antoine Toubert (França)

To what extent and how immune responses are genetically determined (beyond HLA…) and how they are skewed by environmental encounters.  

Tasuku Honjo (Japão)

Discovery of the method that can control the immune response in vivo is most challenging.