Nada é tão ruim que não possa piorar: Associação da diabetes com tuberculose

Figura do artigo Tuberculosis and diabetes mellitus: convergence of two epidemics (aqui).

Nos últimos 20 anos houve um importante progresso na redução de novos casos de tuberculose (TB) no mundo. Contudo, a TB permanece como um problema serio: um terço da população mundial está infectada pelo Mycobacterium tuberculosis e é a mais importante causa de morte das infecções intracelulares. O aumento da prevalência do diabetes nas áreas endêmicas para TB ameaça complicar as projeções de redução da TB. O diabetes pode estar implicado como causa em 15% dos casos atuais de tuberculose. Vários estudos de coorte demonstraram a relação entre diabetes e tuberculose, com risco três vezes maior de desenvolver TB em indivíduos diabéticos que nos não diabéticos. Os pacientes com TB e diabetes apresentam resposta pior ao tratamento, uma taxa mais elevada de recaída e maior risco de morte. O assunto tem despertado interesse e foi objeto de uma serie do The Lancet Diabetes & Endocrinology (aqui).

A associação diabetes e TB tem um claro componente imunológico. A passagem de uma infecção latente para TB e a destruição tecidual tem uma implicação reconhecida do sistema imune do hospedeiro. A diabetes apresenta um estado crônico de inflamação de baixo perfil, com envolvimento de diversos mediadores. 

Neste tema, Andrade et al publicaram um estudo que avança na descrição da patogênese desta comorbidade. (Heightened Plasma Levels of Heme Oxygenase-1 and Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-4 as Well as Elevated Peripheral Neutrophil Counts Are Associated With TB-Diabetes Comorbidity. Chest. 2014;145(6):1244-1254. doi:10.1378/chest.13-1799). (aqui) Eles investigaram vários produtos envolvidos na patogênese da TB e do diabetes e concluem:

“… we also analyzed a variety of other factors known to play a role in either diabetes or TB. We assessed the importance of these multiple markers in discriminating individuals with TB and T2DM from individuals with TB and no T2DM using PCA and cluster analysis. Our results argue that although significant differences exist in other param- eters between the TB with T2DM and TB without T2DM, it is HO-1 in conjunction with TIMP-4 and ANC that provides the most accurate combined parameter of TB and T2DM comorbidity.”

Figura do artigo Chest. 2014;145(6):1244-1254. doi:10.1378/chest.13-1799

Uma revisão recente (Hodgson et. al, Immunological mechanisms contributing to the double burden of diabetes and intracellular bacterial infections. Immunology 2014 Accepted doi: 10.1111/imm.12394 aqui) aqui trata dos aspectos imunológicos desta associação que envolve diversos mecanismos do sistema imune:

"The reduced phagocytic and antibacterial activity of neutrophils and macrophages provides an intracellular niche for the pathogen to replicate. Phagocytic and antibacterial dysfunction may be mediated directly through altered glucose metabolism and oxidative stress. Furthermore, impaired activation of natural killer cells contributes to decreased levels of interferon gamma, required for promoting macrophage antibacterial mechanisms. Together with impaired dendritic cell function, this impedes timely activation of adaptive immune responses. Increased intracellular oxidation of antigen presenting cells in individuals with diabetes alters the cytokine profile generated and the subsequent balance of T cell immunity. The establishment of acute intracellular bacterial infections in the diabetic host is associated with impaired T cell-mediated immune responses. Concomitant to the greater intracellular bacterial burden and potential cumulative effect of chronic inflammatory processes, late hyperinflammatory cytokine responses are often observed in individuals with diabetes, contributing to systemic pathology. The convergence of intracellular bacterial infections and diabetes poses new challenges for immunologists, providing the impetus for multidisciplinary research.“

CD52-Siglec-10, mais uma forma de inibir a resposta de células T

Num recente trabalho publicado online na revista Nature Immunology (1), o grupo de pesquisa liderado pelo Leonard Harrison, da Australia, descreve um novo marcador de células T reguladoras. Os autores geraram múltiplos clones de células T CD4 humanas específicas para GAD65 e descobriram que uma minoria de esses clones ativados teve atividade supressora na ausência de contato célula-célula, o que não podia ser atribuída a fatores supressores solúveis já conhecidos. Incluindo o fenótipo CD4+Cd25+Foxp3+. A atividade supressora foi atribuída á produção de CD52 solúvel, que se liga em Siglec-10.

Os autores marcaram células mononucleares do sangue periférico (PBMC) de doadores saudáveis, com CFSE e incubaram essas células durante 7d com GAD65, e então, classificaram as células T que tinham dividido (CFSEdim), fazendo diferentes “gates”, correspondentes às frações do 5%, 10% ou 20% que mais expressavam ou o restante 80% com a menor expressão do CD52, dentro das células T CD4 + que não dividiram. Assim, separaram por “sorting”, diferentes clones com atividade supressora antígeno-específica de GAD65, 24 deles, de um total de 329, apresentando alta expressão de CD52 (Figura).

Essas células suprimiram a resposta proliferativa de células TCD4 autólogas específicas para TT que haviam sido previamente geradas a partir de um ensaio de proliferação com o TT e posterior sorting das células que respondiam. As células CD4+CD52hi específicas para GAD65 também produzem IL-17 em resposta a estimulação antigênica, e possuem uma baixa expressão de CD25, Foxp3 e CTLA4 que não é diferente daquela observada nas células CD4+CD52lo, mas expressam mais IL-17R, GITR, CD127 e CD24.

Por outro lado, as células CD4+CD45RA+D25+(rTreg) e CD4+CD45RO+D25+ (aTreg), não diferem quanto a sua expressão de CD52, quando comparadas às células CD4 naives ou ativadas. Além disso, o pre-tratamento com anticorpos anti-CD25 não prejudicou a geração das células supressoras CD4+CD52hi. Ainda, a análise de metilacão da região promotora do gene de Foxp3, mostrou diferenças importantes entre estas células e as rTreg

Essas células poderiam estar implicadas na patogênese da diabetes, como já tinhas ido sugerido previamente  pelos autores (2), e confirmado por experimentos do presente trabalho, onde PBMC de pacientes com DM tipo 1 mas (não com DM tipo 2), apresentam deficiência nesta população de células. Ainda, a injeção intravenosa de células CD45+CD52hi retrasa o desenvolvimento de diabetes em um modelo de camundongos RIP.B7/NOD.SCID, que expressam constitutivamente CD80 nas células beta pancreáticas. Não assim a transferência de células depletadas de CD4+CD52hi, que acelerou o desenvolvimento da doença. E este fenótipo se repete em camundongos NOD irradiados que receberam as mesmas células.

Experimentos posteriores mostraram que é o CD52 solúvel (e não o contato entre as células supressoras e as efetoras), que inibe a ativação de células T, por inibir a fosforilação de ZAp70 e lck, proteínas chave do complexo TCR. O efeito é dependente do Siglec-10, uma vez que o tratamento prévio com anticorpos específicos para este receptor inibe o efeito supressor do CD52 solúvel. Como também inibe esse efeito, a modificação estrutural dos carbo-hidratos presentes no CD52 (tratamento prévio do CD52 recombinante solúvel com PNGase ou neuraminidase) .

Neste caso as implicações terapêuticas tal vez sejam aprendidas de forma inversa, uma vez que já existe no mercado um medicamento especifico para inibir o CD52 (usado na terapia de LMC), o uso deste medicamento poderia levar ao desenvolvimento de doenças autoimune, o que de fato está demonstrado nos estudos aleatorizados com alemtuzumab (3). Por outro lado, a terapia com agonistas poderia ser promissória, em casos de DM de tipo 1 pelo menos...

Como o exercício atua de maneira benéfica para a saúde

Boa tarde!

Embora não tenha planos imediatos de atuar nesta área, tenho procurado ler mais sobre metabolismo. Nesta semana, um artigo publicado em Janeiro deste ano (sim, passei batido por ele) chamou minha atenção. Nele, o grupo da pesquisadora Beth Levine (gigante em autofagia) elucida os mecanismos através dos quais o exercício atua de maneira benéfica para a saúde.

Os autores demonstram que o exercício é um potente indutor de autofagia e que o exercício agudo ou crônico aumentam o metabolismo de glicose em camundongos capazes de realizar autofagia mas não naqueles deficientes nesta via. Os efeitos benéficos no metabolismo são bloqueados por uma mutação em BCL2 que impede que esta se desligue de Beclina-1, inibindo a autofagia.

A meu ver, estes resultados são de grande potencial de impacto também em outras áreas como neurodegeneração, câncer e envelhecimento.

Abc

Referência:

Exercise-induced BCL2-regulated autophagy is required for muscle glucose homeostasis.

He C, Bassik MC, Moresi V, Sun K, Wei Y, Zou Z, An Z, Loh J, Fisher J, Sun Q, Korsmeyer S, Packer M, May HI, Hill JA, Virgin HW, Gilpin C, Xiao G, Bassel-Duby R, Scherer PE, Levine B 

Nature. 2012 Jan 26; 481(7382):511-5

O que não mata, também não engorda!

Aquela velha e conhecida expressão "o que não mata, engorda" ganha uma reformulação com o estudo de Maizels et al.  Este questiona que ao mesmo tempo em que tomamos medidas profiláticas de higiene contra certos parasitas, aumentamos a nossa suscetibilidade a obesidade.

Segundo o estudo, observa-se uma relação entre eosinófilos, vermes, tecido adiposo e macrófagos. Em pessoas magras, encontram-se poucos macrófagos por grama de gordura corporal, os quais estão no estado "M2" (em inglês, an “alternatively activated” or “M2” state -AAMs) (2). Esse estado é induzido pela interleucina-4 (IL-4) ou IL-13, citocinas produzidas em indivíduos com alergia e infecções por helmintos (vermes) (3). Nas infecções por helmintos a presença de eosinófilos e células T regulatórias nos tecidos aumentam a ativação dos AAMs. O sinal emitido por essas citocinas são gerados em receptor nuclear hormonal – PPARgama, que quando ativado, inibe a expressão de genes que promovem a inflamação. Nesse estado de equilíbrio há liberação de adiponectina e a proteção contra resistência a insulina (5,6).

Em indivíduos obesos observa-se no tecido adiposo macrófagos em estado "M1", conhecido como CAM (em inglês, classically activated macrophages). Este outro estado é caracterizado por produzir TNF-alfa. Na falta de eosinófilos no tecido adiposo, os linfócitos T produzem fator de necrose tumoral (TNF-alfa) e IL-6, responsáveis por promover o desenvolvimento destes macrófagos em estado "M1". Estas citocinas são pró-inflamatórias e além de seus efeitos sobre células do sistema imune, afetam o metabolismo. Há liberação de resistina e predisposição à síndrome metabólica, com diminuição da sensibilidade à insulina e diabetes (1,4 - 7).

SBlogI

Desta forma, infecções por helmintos, que aumentam o número de eosinófilos no tecido adiposo, e através das citocinas IL-4 e IL-13 estimulam AAMS (M2) e diminuem a ativação de CAM (M1) (3), poderiam reverter quadros inflamatórios e restaurar a glicemia.

Então, podemos questionar: Será que o aumento da incidência de obesidade e diabetes estariam relacionadas com a diminuição da incidência de vermes? Afinal, quem nunca pegou um chocolate do chão, colocou na boca e utilizou a expressão “O que não mata engorda”. Agora podemos dizer “O que não mata, também não engord

Texto realizado, sob a orientação dos professores Tatiana Moura, Roque Almeida e Amelia de Jesus,  pelos graduandos em Medicina na Universidade Federal de Sergipe: Dulcilene Azevedo, Jordânio Pires, Jéssica Marques, Maria Augusta Trindade, Nathalie Serejo e Raquel Mazzotti.

Referências bibliográficas

1.     MAIZELS, R. M.; ALLEN, J. E. Eosinophils forestall obesity. Science. v. 332, p. 186-187, 2011.

2.     C.N.Lumengetal., J. Clin.Invest. 117,175 (2007).

3.     S.J.Jenkins, J.E.Allen, J.Biomed. Biotechnol. 2010,1 (2010).

4.     G.S.Hotamisligil, Nature 444,860(2006).

5.     J.I.Odegaardetal., Nature 447, 1116 (2007).

macrófagos M1 e M2, eosinófilos, obesidade, diabetes

6.     A.Szantoetal., Immunity 33, 699  (2010).macrófagos M1 e M2, eosinófilos, obesidade, diabetes

Equatorianos que apresentam mutação genética no receptor de hormônio de crescimento quase nunca morrem de câncer!

Este interessante achado foi publicado este mês no Science Translation Medicine. Além da mutação diminuir consideravelmente a freqüência de mortes pelo câncer, também tem um grande impacto na diabetes.

O estudo acompanhou por 22 anos aproximadamente 100 pacientes portadores de mutações no receptor de hormônio de crescimento (GHR) e fator de crescimento semelhante ao da insulina (IGF-1). Correlacionando as informações clínicas obtidas destes pacientes, Jaime Guevara-Aguirre e colaboradores observaram apenas um caso de câncer, porém não letal, e nenhum caso de diabetes nos pacientes afetados. Por outro lado, 17% e 5% dos indivíduos do grupo controle apresentaram, respectivamente, câncer e diabetes.

E qual foi a possível explicação para a promissora observação? Os autores discutem que os portadores das mutações são protegidos contra as patologias relacionadas ao envelhecimento em função de possuírem uma proteção celular diferenciada, com redução da expressão de genes pró-crescimento. Fatores solúveis do sangue periférico destes indivíduos promoveram proteção celular e aumentaram sobrevivência destas células provavelmente reduzindo danos no DNA, diminuindo a expressão de RAS, proteína kinase A (PKA), alvo da rapamicina (TOR), e aumentando a expressão da superase dismutase 2 (SOD2). Além disto, os paciente apresentaram baixas concentrações de insulina e alta sensibilidade a esta última, o que poderia explicar a baixa prevalência de diabetes nestes indivíduos.

Parece promissor, não acham?

Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, Wei M, Madia F, Cheng CW, Hwang D, Martin-Montalvo A, Saavedra J, Ingles S, de Cabo R, Cohen P, Longo VD. Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer, and diabetes in humans. Sci Transl Med. 2011 Feb 16;3(70):70ra13.