Lipídeos contra o Câncer: Moléculas apresentadoras de antígeno lipídico CD1c como uma potencial ferramenta contra a leucemia!

Sabe-se que linfócitos B e células mielóides primárias presentes na leucemia aguda expressam moléculas CD1. Um novo estudo publicado pelo grupo do dr. De Libero da Universidade de Basel identificou uma classe de lipídeos próprios antigênicos, chamados de metil-ácido lisofosfatídico (mLPAs), que se acumulam característicamente em células tumorais durante a leucemia,  e são apresentados aos linfócitos TCD8+ por moléculas CD1c. Os autores demonstraram que Linfócitos TCD8+ foram capazes de reconhecer especificamente os lipídeos mLPAs, e eficientemente mataram as células tumorais, induzindo proteção contra a leucemia em animais imunodeficientes. O estudo abre portas para o uso de lipídeos antigênicos, bem como das moléculas CD1 apresentadoras deste tipo de antígeno, como potenciais ferramentas contra o câncer na imunoterapia. Vale a pena a leitura!

 A novel self-lipid antigen targets human T cells against CD1c⁺ leukemias. The Journal of Experimental Medicine, Jun (2014) | doi: 10.1084/jem.20140410.

Reprogramando Macrófagos Associados a Tumores

Perfil de expressão gênica de macrófagos associados a tumores tratados com inibidor de CFS-1 (BLZ945) mostraram uma expressão diminuída de marcadores de polarização de Macrófagos do Tipo 2 (M2) alternativamente ativados. Fonte: Pyonteck et al., 2013.

Glioblastoma multiforme (GBM) é a forma mais agressiva de glioma, em que os pacientes respondem minimamente as terapias atuais, incluindo cirurgia, radiação e quimioterapia. Um desafio no tratamento desse tipo de tumor é sua heterogeneidade genética, levando à ativação aberrante de múltiplas vias de sinalização. Por outro lado, céluas estromais não cancerígenas presentes no ambiente do tumor são alvos terapêuticos geneticamente estáveis.

Macrófagos associados a tumores (TAMs) facilitam o crescimento tumoral por estimularem células cancerígenas a proliferaram, por auxiliarem essas mesmas células nos processos de evasão do sistema imune e por promoverem angiogênese. Em pacientes com câncer, altos níveis de TAMs estão frequentemente correlacionados com pior prognóstico. Dessa forma, essas células são alvo importante para novas terapias contra o câncer. Nesse contexto, a maioria delas se concentra em destruir os TAMs.

Numa concepção oposta, recentemente, dados publicados na revista Nature Medicine por pesquisadores liderados pela Dra. Johanna A Joyce do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center em Nova York descreveram uma terapia promissora que age não destruindo TAMs, mas reprogramando essas células para que elas percam sua função promotora de tumores e adquiram funções supressoras de tumores. Utilizando um modelo murino de glioma, um tumor cerebral que é resistente à maioria das terapias, os autores demonstraram que a administração de um inibidor (BLZ945) do receptor para o fator estimulador de colônia 1 (CSF-1R), uma proteína de sinalização que regula a diferenciação de macrófagos, leva à regressão tumoral.

Nesse contexto, a sobrevivência de TAMS foi promovida por citocinas secretadas pelas células do glioma como IFN-gamma e GM-CSF. Além disso, o uso do inibidor produziu expressão gênica diminuída de marcadores de macrófagos alternativamente ativados tipo 2 (M2) nos TAMs murinos. De forma interessante, um padrão similar de expressão gênica apresentado por TAMS presentes em GBM humano está correlacionado com o aumento da sobrevida dos pacientes. Os resultados identificaram TAMs como alvos terapêuticos promissores para o tratamento de gliomas.

Referência

Pyonteck SM, Akkari L, Schuhmacher AJ, Bowman RL, Sevenich L, Quail DF, Olson OC, Quick ML, Huse JT, Teijeiro V, Setty M, Leslie CS, Oei Y, Pedraza A, Zhang J, Brennan CW, Sutton JC, Holland EC, Daniel D, Joyce JA. CSF-1R inhibition alters macrophage polarization and blocks glioma progression. Nat Med. 2013 Oct;19(10):1264-72. doi: 10.1038/nm.3337. Epub 2013 Sep 22.

Mecanismo via TGF-beta permite células cancerígenas sobreviverem ao estresse metabólico causado pela quimioterapia

Figura: Sinalização celular via TGF-beta e o seu efeito na sobrevivência celular e resistência a droga no câncer. Fonte: López-Diaz et al., 2013

A capacidade de células cancerígenas de resistir ao estresse metabólico causado pela quimioterapia é dependente da ação do TGF-beta, que previne apoptose pelo bloqueio da sinalização via p53.

TGF-beta age com um fator anti-proliferativo em células epiteliais normais e nos estágios iniciais do desenvolvimento do câncer. Entretanto, quando a célula torna-se cancerígena, partes da via de sinalização de TGF-beta estarão mutadas. Dessa forma, quando células cancerígenas e células estromais adjacentes proliferam causam aumento da produção de TGF-beta. O TGF-beta age em células estromais adjacentes, células imunes, endoteliais e células do músculo liso causando imunossupressão e angiogênese, o que faz o câncer ser mais invasivo.

Pesquisadores do Salk Institute of Biological Studies em La Jolla, Califórnia, EUA, examinaram células pré-malignas e células cancerígenas de tumores de mama e pulmão e publicaram o estudo na edição de maio do jornal Molecular Cell. Durante o estudo, eles verificaram que em cerca de metade dos tumores de mama, incluindo lesões pré-malignas, quando a sinalização via TGF-beta estava mais ativada, os níveis da proteína supressora de tumores p53 estavam reduzidos e vice-versa – Se a via de TGF-beta estava reduzida, níveis maiores de p53 eram encontrados.

Embora agentes capazes de inibir TGF-beta estejam já sendo testados contra cânceres disseminados, o estudo oferece novos indícios significativos para o desenvolvimento inicial do câncer e novos direcionamentos sobre o seu tratamento. A possibilidade de se usar um único agente não apenas para o tratamento do câncer avançado, mas também para os casos de lesões pré-malignas abre uma nova perspectiva para o tema.

Referência

López-Díaz FJ, Gascard P, Balakrishnan SK, Zhao J, Del Rincon SV, Spruck C, Tlsty TD, Emerson BM. Coordinate Transcriptional and Translational Repression of p53 by TGF-β1 Impairs the Stress Response. Mol Cell. 2013 May 23;50(4):552-64. doi: 10.1016/j.molcel.2013.04.029.

Dica de vídeo: mudanças de paradigmas - biologia, tecnologia, aplicações médicas

O simpósio "Conquering Cancer through the Convergence of Science and Engineering" aconteceu em março deste ano como parte das comemorações pelos 150 anos do MIT. Confira abaixo o vídeo de uma das sessões do evento, que teve como palestrantes nada mais nada menos que:

- Susan Lindquist: palestra começa aos 02:30min (Heat shock proteins)
- Eric Lander: 22:00min (belo resumo de câncer como doença genética, genômica do câncer)
- Leroy Hood: aos 40:04min (P4 medicine: “predictive, preventive, personalized and participatory”)

Equatorianos que apresentam mutação genética no receptor de hormônio de crescimento quase nunca morrem de câncer!

Este interessante achado foi publicado este mês no Science Translation Medicine. Além da mutação diminuir consideravelmente a freqüência de mortes pelo câncer, também tem um grande impacto na diabetes.

O estudo acompanhou por 22 anos aproximadamente 100 pacientes portadores de mutações no receptor de hormônio de crescimento (GHR) e fator de crescimento semelhante ao da insulina (IGF-1). Correlacionando as informações clínicas obtidas destes pacientes, Jaime Guevara-Aguirre e colaboradores observaram apenas um caso de câncer, porém não letal, e nenhum caso de diabetes nos pacientes afetados. Por outro lado, 17% e 5% dos indivíduos do grupo controle apresentaram, respectivamente, câncer e diabetes.

E qual foi a possível explicação para a promissora observação? Os autores discutem que os portadores das mutações são protegidos contra as patologias relacionadas ao envelhecimento em função de possuírem uma proteção celular diferenciada, com redução da expressão de genes pró-crescimento. Fatores solúveis do sangue periférico destes indivíduos promoveram proteção celular e aumentaram sobrevivência destas células provavelmente reduzindo danos no DNA, diminuindo a expressão de RAS, proteína kinase A (PKA), alvo da rapamicina (TOR), e aumentando a expressão da superase dismutase 2 (SOD2). Além disto, os paciente apresentaram baixas concentrações de insulina e alta sensibilidade a esta última, o que poderia explicar a baixa prevalência de diabetes nestes indivíduos.

Parece promissor, não acham?

Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, Wei M, Madia F, Cheng CW, Hwang D, Martin-Montalvo A, Saavedra J, Ingles S, de Cabo R, Cohen P, Longo VD. Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer, and diabetes in humans. Sci Transl Med. 2011 Feb 16;3(70):70ra13.