Eosinófilos e IL-4 Suportam o Crescimento de Nematódeos que é Coincidente com uma Resposta Inata à Lesão Tecidual

Recrutamento de eosinófilos durante a infecção murina por Trichinella spiralis. Seção representativa de músculo esquelético contendo larva de T. spiralis, envolta por infiltrado inflamatório. O tecido está corado pelo vermelho do Congo para identificar a presença de eosinófilos, destacados por setas na micrografia. Fonte: Adaptado de Kichul Shin et al. J Immunol 2008;180:4885-4891. Copyright © 2008 by The American Association of Immunologists.

Eosinofilia é um achado central de imunidade Tipo 2 induzida durante a infecção por helmintos. Embora estudos iniciais mostrassem que os eosinófilos poderiam aderir e promover danos a larvas de helmintos in vitro, um papel mais definitivo para esse tipo celular durante infecções helmínticas permaneceu obscuro por muitos anos. Contudo, estudos recentes sobre novas atribuições dos eosinófilos demonstram sua participação na regulação do metabolismo e na remodelação tecidual. Esses dados sugerem que os eosinófilos funcionariam como células reguladoras capazes de modular processos desencadeados durante infecções helmínticas.

Estudo recente publicado na revista PLOS Pathogens, liderado pelo grupo da Dra. Judith A. Appleton do Baker Institute for Animal Health, College of Veterinary Medicine, Cornell University, Ithaca, New York nos Estados Unidos, investigou mecanismos eosinófilo-dependentes que promovem o crescimento de larvas de Trichinella spiralis. Os pesquisadores encontraram que o crescimento larvário é independente da imunidade adaptativa e requer sinalização IL-4/STAT6 em eosinófilos, que é suficiente para suportar o crescimento das larvas em camundongos IL-4 competentes. O perfil do transcriptoma dos músculos infectados dos camundongos sugere que os eosinófilos promovem crescimento larvário por suprimirem a inflamação local e aumentarem a captação e metabolismo de nutrientes. A redistribuição do transportador de glicose 4 (GLUT4) e a fosforilação de Akt foram observadas nas células, o que é consistente com o aumento da captação de glicose e estoques de glicogênio pelas larvas. 

Os dados são compatíveis com um mecanismo onde eosinófilos promovem crescimento larvário dependente de IL-4, que limita a resposta local dirigida por interferon e que, por outro lado, altera o metabolismo de nutrientes no músculo infectado. Esse estudo documentou uma nova interação entre nematódeos e seu hospedeiro em que esses parasitos desenvolveram uma estratégia para cooptar uma resposta da célula hospedeira inata de forma a facilitar o seu crescimento.

Referências

- Huang L, Beiting DP, Gebreselassie NG, Gagliardo LF, Ruyechan MC, Lee NA, Lee JJ, Appleton JA. Eosinophils and IL-4 Support Nematode Growth Coincident with an Innate Response to Tissue Injury. PLoS Pathog. 2015 Dec 31;11(12):e1005347. doi: 10.1371/journal.ppat.1005347. eCollection 2015 Dec.

- Allen JE, Sutherland TE. Host protective roles of type 2 immunity: parasitemkilling and tissue repair, flip sides of the same coin. Semin Immunol. 2014mAug;26(4):329-40. doi: 10.1016/j.smim.2014.06.003.

Desvendando mecanismos moleculares da asma.

Figura aqui.

Muito interessante o estudo "Th2 and Th17 inflammatory pathways are reciprocally regulated in asthma" (Choy et al. Science Translational Medicine 7: 301, 301ra129, 2015 aqui). A asma tem uma apresentação clínica variada, incluindo 10% de pacientes resistentes ao tratamento atualmente disponíveis (os quais levam a um gasto bastante alto ao sistema de saúde). Para um tratamento mais eficiente é importante conhecer os mecanismos moleculares que operam nos asmáticos de diferentes fenótipos.

Choy e colaboradores estudaram pacientes que diferiam em gravidade da apresentação clínica através da análise da expressão gênica em tecido endobronquico. 

Os pacientes se distribuíram em três “grupos”: Th2-alto; Th17-alto e Th2/17-baixo. 

Figura do artigo citado

Eles exploraram os mecanismos num modelo pre-clínico de asma induzida (camundongos BALB/c sensibilizados por inalação com HDM). A neutralização de IL-4 e/ou IL-13 levou ao aumento de IL-17 e infiltração de neutrófilos no pulmão. Já a neutralização de IL-13 e IL-17 protegeu os camundongos de eosinofilia, hiperplasia mucosa e eliminou a inflamação neutrofílica.

Figura do artigo citado

Proportions of TH2/17 molecular phenotypes of asthma 

by clinical evidence of eosinophilia and severity.

Os resultados apresentados abrem perspectivas de novas abordagens terapêuticas que atuem sobre as duas vias patogênicas.

O que não mata, também não engorda!

Aquela velha e conhecida expressão "o que não mata, engorda" ganha uma reformulação com o estudo de Maizels et al.  Este questiona que ao mesmo tempo em que tomamos medidas profiláticas de higiene contra certos parasitas, aumentamos a nossa suscetibilidade a obesidade.

Segundo o estudo, observa-se uma relação entre eosinófilos, vermes, tecido adiposo e macrófagos. Em pessoas magras, encontram-se poucos macrófagos por grama de gordura corporal, os quais estão no estado "M2" (em inglês, an “alternatively activated” or “M2” state -AAMs) (2). Esse estado é induzido pela interleucina-4 (IL-4) ou IL-13, citocinas produzidas em indivíduos com alergia e infecções por helmintos (vermes) (3). Nas infecções por helmintos a presença de eosinófilos e células T regulatórias nos tecidos aumentam a ativação dos AAMs. O sinal emitido por essas citocinas são gerados em receptor nuclear hormonal – PPARgama, que quando ativado, inibe a expressão de genes que promovem a inflamação. Nesse estado de equilíbrio há liberação de adiponectina e a proteção contra resistência a insulina (5,6).

Em indivíduos obesos observa-se no tecido adiposo macrófagos em estado "M1", conhecido como CAM (em inglês, classically activated macrophages). Este outro estado é caracterizado por produzir TNF-alfa. Na falta de eosinófilos no tecido adiposo, os linfócitos T produzem fator de necrose tumoral (TNF-alfa) e IL-6, responsáveis por promover o desenvolvimento destes macrófagos em estado "M1". Estas citocinas são pró-inflamatórias e além de seus efeitos sobre células do sistema imune, afetam o metabolismo. Há liberação de resistina e predisposição à síndrome metabólica, com diminuição da sensibilidade à insulina e diabetes (1,4 - 7).

SBlogI

Desta forma, infecções por helmintos, que aumentam o número de eosinófilos no tecido adiposo, e através das citocinas IL-4 e IL-13 estimulam AAMS (M2) e diminuem a ativação de CAM (M1) (3), poderiam reverter quadros inflamatórios e restaurar a glicemia.

Então, podemos questionar: Será que o aumento da incidência de obesidade e diabetes estariam relacionadas com a diminuição da incidência de vermes? Afinal, quem nunca pegou um chocolate do chão, colocou na boca e utilizou a expressão “O que não mata engorda”. Agora podemos dizer “O que não mata, também não engord

Texto realizado, sob a orientação dos professores Tatiana Moura, Roque Almeida e Amelia de Jesus,  pelos graduandos em Medicina na Universidade Federal de Sergipe: Dulcilene Azevedo, Jordânio Pires, Jéssica Marques, Maria Augusta Trindade, Nathalie Serejo e Raquel Mazzotti.

Referências bibliográficas

1.     MAIZELS, R. M.; ALLEN, J. E. Eosinophils forestall obesity. Science. v. 332, p. 186-187, 2011.

2.     C.N.Lumengetal., J. Clin.Invest. 117,175 (2007).

3.     S.J.Jenkins, J.E.Allen, J.Biomed. Biotechnol. 2010,1 (2010).

4.     G.S.Hotamisligil, Nature 444,860(2006).

5.     J.I.Odegaardetal., Nature 447, 1116 (2007).

macrófagos M1 e M2, eosinófilos, obesidade, diabetes

6.     A.Szantoetal., Immunity 33, 699  (2010).macrófagos M1 e M2, eosinófilos, obesidade, diabetes

Tá na rede: Zebrafish Como Modelo de Estudo da Imunidade Inata e Adaptativa.

Seguindo no tema levantado na sexta-feira de imunologia evolutiva, a relevância e o poder de estudos em peixes teleósteos, mais especificamente, no pequeno paulistinha/zebrafish (Danio rerio) é cada vez maior. Sua alta progênie (em torno de 100-200 ovos por fêmea grávida, por semana), faz destes animais poderosas ferramentas para estudos genéticos, e sua susceptibilidade ao tratamento administrado na água dos tangues de criação torna esses animais um ótimo modelo para estudos de toxicidade e screening de novas drogas e compostos. Tão valiosas quanto estas características são o desenvolvimento embrionário extra-uterino e a transparência do animal, que permitem observar desde muito cedo no seu desenvolvimento o aparecimento e migração de tipos celulares específicos através da marcação genética/fluorescente destas células, seguida de observação em tempo real.

No entanto, o zebrafish não era visto como um bom modelo para estudos imunológicos devido a falta de conhecimento e ferramentas para esses tipos de estudos. A disponibilidade de anticorpos para antígenos de peixe é extremamente limitada, e até pouco tempo se sabia muito pouco sobre a correlação entre as células imunes de teleósteos e as de mamíferos. Na última década muito avanço foi feito nessa área, e o peixe ósseo se torna cada vez mais um modelo atraente, uma vez que são os organismos mais primitivos providos de células T e células B, dando uma visão das características básicas necessárias para o desenvolvimento da resposta imune adaptativa, e da comunicação destas células com células da imunidade inata. Sem falar na facilidade de desenvolver estudos genéticos, quando comparado ao modelo padrão, os camundongos.

Em conjunto com o artigo de Zhang e colaboradores (2010) já discutido na última sexta-feira, vale ressaltar mais dois artigos recentes, ambos provenientes do grupo do Dr. David Traver, da University of California, San Diego, que vêm expandir nosso conhecimento sobre a imunologia no peixe, sua correlação e similaridades com o sistema mamífero.

No primeiro artigo, publicado em agosto desse ano na revista Blood (10.1182/blood-2010-03-267419), Balla e colaboradores descrevem morfológica e funcionalmente a população de eosinófilos em zebrafish. Eles mostram que o desenvolvimento de eosinófilos no peixe é similar ao descrito em mamíferos, e precursores com as mesmas características morfológicas podem ser isolados. Células imaturas estão presentes no sítio hematopoético do peixe adulto, o parênquima renal, e células mais maduras podem ser encontradas na cavidade peritoneal destes animais. Apesar de algumas proteínas características de mamíferos, como a peroxidase eosinofílica e a proteína básica principal, não serem encontradas em eosinófilos de zebrafish, os eosinófilos (gata2-hi, CCR9+) de peixe respondem com degranulação a antígenos provenientes de helmintos quando estimulados in vitro, e infecção por este patógeno leva a hipereosinofilia in vivo, assim como descrito inicialmente em modelos mamíferos. Estes resultados demonstram que não só o desenvolvimento, mas também funções características de eosinófilos são conservadas evolutivamente de teleósteos a humanos.

No segundo artigo, Lugo-Villarino e colaboradores, trabalho que conta com a participação da Miriam Werneck (INCa, FIOCRUZ), identificam e caracterizam células dendríticas em Danio rerio. Apesar de alguns indícios em outros teleósteos sugerirem a existência de células dendríticas tão cedo na escala evolutiva, estas células ainda não haviam sido isoladas ou testadas seletivamente. Neste artigo publicado em Setembro no PNAS (10.1073/pnas.1000494107), os autores isolam células que possuem as características morfológicas e de microestrutura semelhantes a células dendríticas de mamíferos se aproveitando de sua capacidade fagocítica e da composição glicoprotéica de sua superfície. Através do sorteamento e ensaios in vitro, é demonstrado que a população de células apresentadora de antígenos enriquecida desta forma é capaz de estimular uma resposta proliferativa de células T antígeno-específica, células estas que expressam proteínas características de APCs como MHC de classe II e IL-12 p40. A identificação de células dendríticas neste modelo determina que estas células estão presentes por tanto tempo quanto os linfócitos T e B, reiterando seu papel como conector entre as respostas inata e adaptativa.

Vale, então, ficar de olho nos desenvolvimentos desta área que está cada vez mais ativa e crescendo dentro da imunologia mundial. O paulistinha/zebrafish é um novo modelo que traz características únicas e complementares ao modelo murino. A facilidade de desenvolver e analisar screenings genéticos usando mutagênese induzida, ou de rastrear a migração de células após insulto antigênico em tempo real são pontos fortes que serão cada vez mais explorados nos próximos anos.