Inibição da autofagia por patógenos intracelulares

Post de Graziele Manin,

Mestranda, Programa de Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP/USP).

A autofagia é definida genericamente como um processo que controla a quantidade e a qualidade da biomassa intracelular de células eucarióticas através da autodigestão de componentes citoplasmáticos (Deretic and Levine, 2009). Recentemente, tem sido demonstrado que as células eucarióticas também utilizam a via da autofagia como defesa contra patógenos intracelulares, levando a degradação destes em lisossomos.

No artigo publicado na Sciencexpress em outubro de 2012 (aqui), o grupo de Craig R. Roy mostrou que a bactéria Legionella pneumophila também é capaz de inibir a autofagia em macrófagos, o que favoreceria sua multiplicação e sua sobrevivência no hospedeiro, diferentemente do que se acreditava até o momento. Anteriormente, em artigo publicado na Cell Microbiology em 2005, Amer e Swanson haviam mostrado que macrófagos eram capazes de ativar a maquinaria celular autofágica como resposta imediata a infecção por L. pneumophila (Amer and Swanson, 2005).

No artigo da Sciencexpress, os cientistas mostram que o processo de inibição da autofagia por L. pneumophila é dependente do sistema de secreção do tipo IV da bactéria (Dot/Icm), responsável pela secreção de proteínas efetoras bacterianas no citoplasma da célula hospedeira, e que a bactéria interfere em etapa inicial e fundamental do processo de autofagia de forma irreversível . Mais especificamente, foi demonstrado que a proteína efetora RavZ,  secretada pelo sistema Dot/Icm, inibe a autofagia por funcionar como uma cisteína protease que tem a capacidade de desconjugar a proteína Atg8 de lipídeos presentes na membrana do autofagossomo, gerando produtos proteicos que não possuem a glicina na porção C-terminal  que é necessária para a reconjugação da Atg8 por Atg7 e Atg3.

Este artigo elegantemente evidencia um importante modelo de subversão da resposta do hospedeiro durante a infecção que pode contribuir com o estudo da imunidade inata.

Vale a pena conferir!

Como o exercício atua de maneira benéfica para a saúde

Boa tarde!

Embora não tenha planos imediatos de atuar nesta área, tenho procurado ler mais sobre metabolismo. Nesta semana, um artigo publicado em Janeiro deste ano (sim, passei batido por ele) chamou minha atenção. Nele, o grupo da pesquisadora Beth Levine (gigante em autofagia) elucida os mecanismos através dos quais o exercício atua de maneira benéfica para a saúde.

Os autores demonstram que o exercício é um potente indutor de autofagia e que o exercício agudo ou crônico aumentam o metabolismo de glicose em camundongos capazes de realizar autofagia mas não naqueles deficientes nesta via. Os efeitos benéficos no metabolismo são bloqueados por uma mutação em BCL2 que impede que esta se desligue de Beclina-1, inibindo a autofagia.

A meu ver, estes resultados são de grande potencial de impacto também em outras áreas como neurodegeneração, câncer e envelhecimento.

Abc

Referência:

Exercise-induced BCL2-regulated autophagy is required for muscle glucose homeostasis.

He C, Bassik MC, Moresi V, Sun K, Wei Y, Zou Z, An Z, Loh J, Fisher J, Sun Q, Korsmeyer S, Packer M, May HI, Hill JA, Virgin HW, Gilpin C, Xiao G, Bassel-Duby R, Scherer PE, Levine B 

Nature. 2012 Jan 26; 481(7382):511-5

Detectando o comportamento bacteriano

Em um artigo recente, Tattoli e colaboradores (clique aqui) contribuiram para responder uma pergunta que há muito rondava nossas cabeças: como o hospedeiro distingue microrganismos patogênicos dos não patogênicos? Neste artigo os autores demonstraram que a detecção de determinados comportamentos bacterianos, neste caso a indução de privação de aminoácidos (resultante do rompimento de membranas) é determinante na resposta à infecção. Estes resultados adicionam uma nova camada de complexidade à interação parasita-hospedeiro na medida em que não somente estruturas associadas à patógenos são reconhecidas mas também tentativas de modulação do metabolismo do hospedeiro pelo parasita. Sugiro fortemente a leitura deste artigo, cujo tema acredito irá se tornar uma importante vertente dentro da imunologia inata.

Abcs

Autofagia e imunidade: muito além da eliminação de patógenos intracelulares.

Bem Amigos!

Neste post de estréia aqui no SBlogI pensei em uma simples apresentação, visto que a maioria não me conhece. Em seguida, pensei em um post sobre a autofagia, esse assunto tão martelado nas nossas cabeças ultimamente. Logo depois, decidi sobre um post comentando dois artigos que ilustram como a autofagia é determinante em diversos aspectos da nossa biologia celular (esses artigos explicam porque não temos mitocôndrias provenientes dos nossos pais, somente das nossas mães). Faltando apenas um dia para a postagem e com o texto já pronto, decidi mudar tudo e comentar sobre como a autofagia impacta em alguns aspectos da imunologia. Bom, chega de explicações. Missão dada é missão cumprida! Vamos a ela...

Inicialmente descrita como uma simples resposta adaptativa à privação de Nitrogênio em leveduras, nos últimos 7 anos assistimos a uma verdadeira explosão no estudo da autofagia. Para que tenhamos uma idéia mais precisa, em 2004 quando o artigo que deu início a esse fenômeno foi publicado (Nakagawa et al., Science, 2004) era possível encontrar 68 artigos com a palavra autofagia no título. No ano que acaba de se encerrar foram publicados 1057 artigos (Gráfico)!!! Claramente, a autofagia é hoje um dos assuntos mais quentes e eu arriscaria dizer que não existe uma única das grandes áreas da imunologia aonde a autofagia não tenha sido descrita como determinante. A despeito da discussão sobre o real impacto da autofagia na imunologia, atualmente torna-se impossível simplesmente ignora-la sem ao menos dar uma lida em alguns artigos a respeito. Desta forma, preparei um esquema onde resumi (ou pelo menos tentei) o impacto da autofagia na imunologia até o momento e coloquei algumas referências.

Para acesso ao esquema que eu preparei cliquem neste link: http://prezi.com/qpab_dsmjdfa/sblogi/

Grande abraço e um ótimo 2012 a todos!

Leonardo Travassos

Leonardo Travassos

Receptores da imunidade inata modulando a resposta imune?

Fonte da imagem: Artis, D. 2008. Nature Reviews Immunology 8, 411-420.

Post de Djalma de Souza Lima Júnior
Pós-graduando em Imunologia Básica e Aplicada - FMRP/USP

Diversos trabalhos tem demonstrado a participação de receptores de reconhecimento padrão, dentre eles os “Nod-like receptors”, no reconhecimento de moléculas microbianas e indução de uma resposta imune apropriada para a eliminação das infecções. Porém, tem-se observado que em doenças intestinais crônicas esses receptores podem contribuir para a manutenção da tolerância intestinal impedindo o desencadeamento de uma resposta imune contra a flora intestinal. Isto é evidenciado pela associação de mutações no receptor Nod2 com a doença de Crohn. Pouco se sabe sobre os mecanismos dependentes de Nod1/Nod2 na regulação da resposta imune durante infecções entéricas. Nesse contexto, durante um congresso realizado em Março desse ano, em Vancouver, Canada (Keystone Symposia - "Mucosal Biology: a Fine Balance between Tolerance and Immunity”), o grupo da pesquisadora Dana J. Philpot mostrou que os receptores Nod1 e Nod2 são importantes reguladores da resposta Th17, uma via implicada na manutenção da homeostase intestinal. Foi observado que durante a colite bacteriana induzida por Salmonella typhimurium e Citrobacter rodentium, Nod1 e Nod2 apresentaram um papel redundante em ambos os modelos de colite, uma vez que, camundongos duplo-deficiente para Nod1/Nod2 (DKO) apresentaram uma redução no score patológico e aumentada carga bacteriana. Isso correspondeu numa drástica redução de IL-17 e IL-22 por células T CD4+ (células Th17) nos camundongos DKO durante as fases iniciais da infecção. Além disso, foi observada uma significante redução na produção de IL-6 nos camundongos DKO, a qual era crítica para o desenvolvimento de uma resposta Th17. A análise de camundongos quiméricos demonstrou que a ativação de Nod1/Nod2 tanto em células hematopoéticas quanto em células não-hematopoéticas é crítica para a indução de uma resposta Th17 dependente de IL-6 e para a indução de inflamação responsável pela eliminação de patógenos intestinais. Dessa forma, observou-se que a produção de IL-6 dependente da ativação de Nod1/Nod2 em células epiteliais e intestinais e/ou células apresentadoras de antígenos presentes no intestino (DCs, macrófagos) é crucial para o desenvolvimento de células Th17 (culminando em aumento na secreção de IL-17 e IL-22) e consequente manutenção da homeostase intestinal. Outro trabalho do mesmo grupo avaliou o impacto da autofagia induzida por bactérias em células epiteliais intestinais e demonstrou que a produção de citocinas e quimiocinas inflamatórias (IL-6, KC) é aumentada em células infectadas e tratadas com RNA de interferência para o gene ATG16L1 (gene importante para o processo de autofagia). Além disso, foi observado que as funções reguladoras de ATG16L1 dependem da localização bacteriana na célula hospedeira infectada (é necessária a presença da bactéria no citoplasma celular, mas não no interior dos vacúolos endocíticos ou bactérias extracelulares). Adicionalmente, foi demonstrado que ATG16L1 regula negativamente a sinalização de Nod1 e Nod2. O silenciamento de ATG16L1 em células epiteliais estimuladas com agonistas de Nod1 e Nod2 aumenta a ativação de NF-κB e a secreção de KC e IL-6. De forma geral, os trabalhos desenvolvidos pelo grupo da Dra. Dana Philpot, juntamente com outros grupos indicam que além dos receptores da imunidade inata estarem diretamente envolvidos com ativação da resposta imune, eles apresentam papel fundamental na regulação da imunidade em processos infeciosos e inflamatórios.