Figura 1: Tumor-associated macrophages (TAMs) adquirem fenótipo M2 sob estímulo
do ácido lático, produto metabólico das células tumorais. (Modificado de http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25091608).
Os macrófagos são o subtipo celular mais abundante no
microambiente tumoral e podem contribuir para o crescimento neoplásico, invasão
e metástase. Em vários tipos de tumor, monócitos CCR2+ circulantes
no sangue são constantemente recrutados para o ambiente tumoral através da
quimiocina CCL2, onde se diferenciam em Tumor-associated
macrophages (TAMs) (1).
Embora seja bem estabelecido na literatura que condições do microambiente
tumoral, tais como hipóxia, polarizam os TAMs
para um perfil de macrófagos M2 (promotor de tumor) (2),
fatores produzidos como subprodutos do metabolismo das células tumorais parecem
estar envolvidos. Segundo o postulado de Warburg, mesmo na presença de
oxigênio, células transformadas, as quais estão em constante proliferação, produzem
energia preferencialmente através da conversão da glicose em ácido lático (glicólise
aeróbica).
Em trabalho publicado na Nature mês passado (3),
Colegio e colaboradores demonstraram, em condições de normóxia, que o produto
final da glicólise aeróbica (o
lactato) induz a polarização de TAMs a um fenótipo M2 pela mesma via que
a hipóxia, ou seja, induzindo a expressão de Vegf e Arg1 via HIF1α. Além da
necessidade de ativação do fator de transcrição HIF1, tal polarização mostrou-se
dependente da captação de lactato pelos macrófagos, processo mediado por
transportadores monocarboxilatos (MCT). Curiosamente, ao contrário do que se
esperava, os autores também evidenciaram que as citocinas IL-4 e IL-13,
classicamente caracterizadas como indutoras de macrófagos M2, não são cruciais,
mas contribuem para polarização dos TAMs. Por fim, mas não menos interessante, o
trabalho demonstrou que, assim como o VEGF, fator envolvido na indução de
neovasculararização e consequente crescimento tumoral, a ARG1 derivada de
macrófagos também tem um papel importante na progressão tumoral, in vivo.
Em conjunto, os resultados sugerem que é possível que
derivados metabólicos como o lactato, assim como citocinas e outros mediadores
presentes no microambiente tumoral, possam cooperar na polarização de TAMs para
um fenótipo promotor de tumor. Mais um passo dessa complexa relação entre
células tumorais e macrófagos foi desvendado!! Aguardamos os próximos
capítulos...
Post de Laís
Sacramento e Luciana Veronez (Doutorandas - IBA/FMRP/USP)
Nenhum comentário:
Postar um comentário