Música, cinema e teatro no Sistema Imune: "playing GITR" e seu papel na imunoterapia antitumoral

A ativação da via GITR elimina a imunossupressão tumoral pela perda da estabilidade da linhagem de células T reguladoras (Treg).

Elenco/personagens: linfócitos T CD4+, Tregs, tumor, melanoma, linfócitos T CD8+, camundongos

Instrumentos: GITR, FoxP3, DTA-1.

Trilha sonora: Fatores de transcrição, Citocinas.

A Sinopse. Recentemente, a ligação de GITR (da sigla em inglês, Glucocorticoid-Induced Tumor necrosis factor (TNF) Receptor-related gene, ou TNFRSF18 = gene relacionado ao receptor de TNF induzido por glicocorticóide) por anticorpo agonista entrou na fase inicial de testes clínicos para o tratamento de malignidades avançadas. [O vilão (antagonista): tumor. O “mocinho” (protagonista): DTA-1].

O Papel. Embora a capacidade de modular GITR para induzir a regressão tumoral já esteja bem documentada em estudos pré-clínicos, os mecanismos de ação adjacentes em outros atores, particularmente seus efeitos (especiais?) sobre linfócitos T reguladores CD4⁺FoxP3⁺ (Tregs) ainda não foram elucidados.

O Roteiro. O grupo de David Schaer e colaboradores demonstrou previamente que a ligação de GITR in vivo por anticorpo agonista DTA-1 causa uma redução >50% nas Treg intratumorais com diminuição na expressão de FoxP3. Treg de animais portadores de tumor perdem a expressão de FoxP3 no hospedeiro quando tratados com DTA-1, enquanto Tregs de camundongos naïve mantêm a expressão de FoxP3. Tregs FoxP3+ transferidas adotivamente a partir de animais portadores de tumor perdem a expressão de FoxP3 no hospedeiro quando tratadas com DTA-1, enquanto Tregs de camundongos naïve perdem a expressão de FoxP3.

A ligação de GITR altera também a expressão de vários fatores de transcrição e citocinas importantes para a função Treg. A perda completa de FoxP3 (surdez?) em Treg intratumorais ocorre em sintonia (correlaciona) com uma queda dramática na expressão de Helios (membro da família Ikaros de fatores de transcrição) e está associada com o aumento nos fatores de transcrição T-Bet e Eomes [sim, Ícaro, aquele do sonho cantado por Biafra, em que o personagem deseja voar, constrói asas de cera, mas ao se aproximar do deus Sol – Helios – suas asas são derretidas...]. Alterações em Helios (personificação do deus do Sol, na mitologia grega, equivalente ao deus Sol, na mitologia romana) correspondem a uma redução em IL-10 e aumento na expressão de IFN-gama em Tregs tratadas com DTA-1.

O Clímax. Desfecho da história. Conclusão. Último capítulo/episódio (Cuidado, aviso que, a seguir, há um “spoiler”). Juntos, como numa harmonia sinfônica (e polifônica), estes dados mostram que o anticorpo agonista de GITR altera a estabilidade da linhagem de Tregs induzindo um fenótipo de linfócito T efetor inflamatório. A perda resultante da estabilidade de linhagem faz com que o Treg perca sua função imunossupressora tumoral, tornando esse tumor mais susceptível à morte por linfócitos T CD8+. Final feliz! (pelo menos para os camundongos com tumor).

Adaptado do site www.teledramaturgia.com.br/tele/finalt.asp (trilhas sonoras Nacional e Internacional, novela Final Feliz, 1982). "No escurinho do cinema, chupando drops de anis, longe de qualquer problema, perto de um final feliz. Se a Deborah Kerr que o Gregory Peck..." (Flagra, Rita Lee)

“Trailer” (ou “preview”, se preferir). Além de terapias imunomoduladoras com anticorpos DTA-1 anti-GITR e outros anti-CTLA-4 sob os holofotes (spotlights), há outras imunoterapias promissoras para o tratamento de melanomas como vacinas, imunoterapia oncolítica (ex.: OncoVEXGM-CSF), darleucina (darleukin, uma proteína de fusão do anticorpo L19 com IL-2 humanos cujo alvo é o sistema vascular) e agentes depletores de Tregs (como no experimento baseado no uso de denileukin diftitox). Entretanto, o desafio atual é otimizar o tratamento de pacientes individuais usando estes agentes ativos sequencialmente ou em sincronia ou com modalidades anticâncer tradicionais, como quimioterapia, radiação ou cirurgia. Portanto, é de importância fundamental o desenvolvimento de biomarcadores de como essas terapias funcionam e são orquestradas in vivo.         

N.A.: Direção/Maestro: Células dendríticas, monócitos e/ou macrófagos (como num filme, o diretor quase nunca aparece, mas ele está sempre por trás das câmaras. Já numa sinfonia, numa apresentação em público e ao vivo, dificilmente o maestro se esconde, por mais que ele seja tímido e uma (ou “A”) minoria entre os presentes).

Créditos: 

1. Biomarkers for Immunostimulatory Monoclonal Antibodies in Combination Strategies for Melanoma and Other Tumor Types. Ascierto AP, Kalos M, Schaer DA, Callahan MK, Wolchok JD. Clinical Cancer Research, 2013. (Review)

2. GITR Pathway Activation Abrogates Tumor Immune Suppression through Loss of Regulatory T-cell Lineage Stability. Schaer DA, Budhu S, Liu C et al., Cancer Immunology Research 2013. (Original article)

3. Palestra apresentada no XI ImmunoNatal, Natal, RN, 2013 e comunicação pessoal.

Aos pacientes de câncer.

N.A.: Nota do Autor do post. Em negrito e itálico (simultaneamente), palavras usadas em teatro, cinema ou música e seus equivalentes usados rotineiramente na linguagem científica para descrição de artigos científicos ou palestras/aulas/apresentação de dados. (Enfim, é terça-feira gorda de carnaval, pós-Oscar 2014, o dia pede um pouco de criatividade, e intertextualidade é tudo hoje em dia...).