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domingo, 16 de março de 2014

Journal Club IBA: PIROPTOSE: o principal mecanismo de depleção de células T CD4+ na infecção pelo HIV



Figura 1. Adaptada de Doitsh et al., Nature, 2014.


Sabe-se que a progressão do HIV para a AIDS (acquired immunodeficiency syndrome) está associada à depleção dos linfócitos T CD4+ e ativação crônica do sistema imune, entretanto esses processos não são completamente compreendidos. A partir de 1995, Muro-Cacho e colaboradores, dentre outros grupos, verificaram que os linfócitos T CD4+ infectados pelo HIV apresentavam fragmentação do DNA e elevada taxa de apoptose. Após alguns anos, o mesmo grupo que publicou o artigo que originou este post. Foi verificado que os linfócitos T CD4+ que sofriam apoptose eram aqueles que estavam infectados produtivamente com o vírus do HIV, ou seja, onde o vírus era capaz de se replicar e produzir novas cópias virais maduras capazes de infectar outras células (Doitsh et al., 2010). Nesse mesmo trabalho, foi observado que a morte de linfócitos era decorrente da ativação de caspase-3. Porém o que intrigava o grupo era o fato de que a maioria das células T CD4+ depletadas dos tecidos linfoides secundários, aparentemente, não estavam infectadas com o vírus do HIV. Esses linfócitos apresentavam uma infecção abortiva, onde o vírus é capaz de ser internalizado, porém devido à presença de moléculas inibidoras do hospedeiro, a replicação viral não acontecia, devido à ação comprometida da transcriptase reversa. Até o momento não era sabido como acontecia a morte desses linfócitos abortivamente infectados, porém era conhecido que havia ativação de caspase-1 e produção de IL-1b. Esses dados permitiram o grupo investigar qual o mecanismo pelo qual os linfócitos T CD4+ estariam morrendo.
           Em janeiro desse ano (Doitsh et al., 2014), o grupo mostrou que o mecanismo de morte das células T CD4+ infectadas pelo HIV vai além da ativação de capase-3 e apoptose. Utilizando-se culturas ex vivo de células oriundas da tonsila/baço de pacientes saudáveis e infectadas experimentalmente pelo HIV, os autores mostraram que a apoptose de células T CD4+ nesses órgãos linfóides ocorre em apenas uma pequena fração das células, justamente naquelas produtivamente infectadas pelo vírus. A maioria absoluta (95%) das células T CD4+ nesses tecidos morrem mediante a infecção abortiva, que leva à ativação de caspase-1 e piroptose. O artigo elucida que a ativação de caspase-1/piroptose e liberação de IL-1b se dão de forma dependente de ASC, porém independentemente de NLRP3. Como os tecidos linfóides são os principais reservatórios de células T CD4+, esse mecanismo de morte pode ser a principal causa da diminuição da contagem dessas células e progressão para AIDS.
            Como a ativação de caspase-1 e piroptose é uma forma de morte celular que resulta em extravasamento de material intracelular e liberação de IL-1b, ocorre inflamação nesses tecidos, atraindo novas células T CD4+ e levando à manutenção de uma inflamação crônica e maior depleção dessas células (figura 1).
           Porém, faltava uma peça no quebra-cabeça: se a ativação de caspase-1 não depende do NLRP3para o reconhecimento do material genético viral, qual receptor é o responsável por esse reconhecimento? O mesmo grupo (Monroe et al., 2014) identificou que a proteína interferon-γ–inducible protein 16 (IFI16), um sensor de DNA, é essencial para a morte das células T CD4+ infectadas abortivamente, deixando claro que a infecção abortiva pelo HIV leva à ativação de caspase-1, que resulta em piroptose mediante o reconhecimento genético viral pela IFI16 (Figura 2).


Figura 2. Adaptada de Monroe et al., 2014.

       As terapias atuais disponíveis no tratamento da infecção pelo HIV são baseadas na inativação da função de diversas proteínas/enzimas virais. Sendo a caspase-1 uma vilã na depleção de células T CD4+, será que teremos a inclusão de novos medicamentos no coquetel anti-HIV? O artigo elucida que o fármaco experimental VX-765, um inibidor de caspase-1 em estudo clínico no tratamento de epilepsia, foi capaz de impedir a piroptose dos linfócitos T CD4+ nos órgãos linfóides, mas essas já são cenas dos próximos capítulos ...

Post de Aline Sardinha e Lucas Coelho Marliére Arruda (FMRP/USP-IBA).


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