Modelo virtual de infecção traz novos insights sobre a resposta imune na infecção fúngica hematogênica

As infecções de corrente sanguínea (ICS) têm como uma das principais causas leveduras do gênero Candida, agente de micoses oportunísticas, responsável pela alta mortalidade e morbidade em hospitais terciários em diferentes países do mundo. Candida albicans ainda representa a espécie prevalente nas ICS, com taxas de isolamento entre 40 a 70% dos casos globais de candidemia.

            Estudos clínicos e experimentais têm buscado a compreensão de diferentes aspectos da resposta imune na candidíase hematogênica, com destaque para o papel crucial dos neutrófilos, monócitos e células natural killers na imunidade antifúngica. No entanto, pouco se conhece a respeito da dinâmica da interação in vivo entre patógeno e células do hospedeiro e os mecanismos de reconhecimento e ativação da resposta imune durante a infecção.

Em trabalho recente publicado por Hünniger et al. (2014), os autores avaliaram a resposta imune inata contra C. albicans utilizando um ensaio de infecção com sangue total humano associado a um modelo virtual matemático segundo o método de simulação de Monte Carlo. Esses estudos em conjunto permitem realizar uma análise quantitativa preditiva da dinâmica de interação entre o patógeno e o hospedeiro. Os resultados demonstraram o papel central dos neutrófilos na fagocitose e na atividade fungicida intracelular e extracelular nos diferentes tempos de estudo (até 4 horas após incubação de C. albicans com o sangue humano), em comparação aos monócitos. Os neutrófilos foram responsáveis por 98% da morte do fungo, evidenciando-se a ativação dessa população celular pela análise da expressão de marcadores de superfície (CD66b, CD11b e CD64) e detecção intracelular de intermediários reativos de oxigênio por citometria de fluxo, além da produção de citocinas proinflamatórias (IL-1β, TNF-a, IL-6 e IFN-g), de quimiocinas (IL-8 e MIP-1β) e de produtos da degranulação de neutrófilos (elastase, mieloperoxidase e lactoferrina) pela determinação dos níveis plasmáticos utilizando a tecnologia Luminex.

Nos ensaios de associação entre neutrófilos e células fúngicas foram testadas dez cepas clínicas de C. albicans provenientes de infecção hematogênica e uma cepa padrão de C. albicans (SC5314). Os resultados demonstraram padrões similares de associação das diferentes cepas aos neutrófilos do sangue total humano e mudanças na morfologia de C. albicans ao longo da infecção. Organismos intracelulares apresentaram diferentes tipos morfológicos, com interrupção da produção de estruturas filamentosas (hifas), enquanto as células fúngicas extracelulares formaram tubos germinativos e pseudo-hifas ao longo do ensaio, indicando capacidade contínua para filamentação. Nesse mesmo estudo, a evasão imune de C. albicans foi demonstrada pelo escape da fagocitose, manutenção da viabilidade celular e permanência no ambiente extracelular até o tempo de 4 horas de estudo. A resistência contra fagocitose e/ou morte de C. albicans não foi associada à filamentação do fungo e nem à exaustão ou inativação das células da imunidade inata. A resistência aos mecanismos de defesa inatos pode estar associada à presença de componentes da parede celular do fungo que se ligam aos fatores do hospedeiro, atuando dessa forma como fatores de virulência que aumentam a capacidade de invasão e disseminação fúngica e merecem investigação em experimentos futuros.   

Com base nesse modelo de infecção, os autores concluem que a resistência de C. albicans à fagocitose pode ser um dos fatores responsáveis pelas altas taxas de disseminação desse fungo em infecções hematogênicas, com papel primordial dos neutrófilos no controle inicial da infecção e enfatizam ainda a importância de modelos experimentais quantitativos para avaliar a dinâmica da resposta imune em um ambiente complexo como o sangue humano.

Referências

1)              Arendrup MC. Epidemiology of invasive candidiasis. Curr Opin Crit Care 16:445-52. doi: 10.1097/MCC.0b013e32833e84d2 (2010).

2)              Guinea J. Global trends in the distribution of Candida species causing candidemia. Clin Microbiol Infect. Feb 10. doi: 10.1111/1469-0691.12539. [Epub ahead of print] (2010).

3)              Hünniger K, Lehnert T, Bieber K, Martin R, Figge MT, Kurzai O. A virtual infection model quantifies innate effector mechanisms and Candida albicans immune escape in human blood. PLoS Comput Biol. Feb 20;10(2):e1003479. doi: 10.1371/journal.pcbi.1003479. eCollection 2014 Feb (2014).

4)              Nucci M, Queiroz-Telles F, Alvarado-Matute T, Tiraboschi IN, Cortes J, Zurita J, Guzman-Blanco M, Santolaya ME, Thompson L, Sifuentes-Osornio J, Echevarria JI, Colombo AL; Latin American Invasive Mycosis Network. Epidemiology of candidemia in Latin America: a laboratory-based survey. PLoS One. 8(3):e59373. doi: 10.1371/journal.pone.0059373. Epub 2013 Mar 19 (2013).

5)              Pfaller MA, Diekema DJ. Epidemiology of invasive candidiasis: a persistent public health problem. Clin Microbiol Rev 20: 133-163 (2007).

Post por Angela Nishikaku