Uma resposta imune
adaptativa eficaz baseia-se na capacidade dos linfócitos diferenciarem, exercer
suas funções efetoras e gerar células de memória. A descrição do processo de ativação e diferenciação das células T,
no entanto, foi inicialmente inferida através de imagens de secções de tecidos
ou de estudos de células em cultura. Embora tais estudos tenham confirmado o
papel importante das interações entre células T e células apresentadoras de
antígeno (APCs), eles forneceram apenas imagens estáticas das interações
celulares, não considerando questões como a migração celular ou a dinâmica de
contato. Avanços na tecnologia da microscopia de dois fótons permitiram a
observação direta da atividade, tempo, local e condições da diferenciação de
células T considerando, a partir de então, a dinâmica das interações entre as
células nos linfonodos (Ingulli
et al, 1997;
Norbury et al, 2002).
Mempel e colaboradores (2004), utilizando
a tecnologia da microscopia de dois fótons, caracterizaram pela primeira vez o priming de células T CD8+ in vivo como um processo constituído de
três fases distintas. Uma primeira fase caracterizada por interações rápidas de
células T com células dendríticas (DCs) e início da expressão de marcadores de
ativação, como o CD69. Uma segunda fase foi verificada contatos prolongados entre
células T-DCs e início da secreção de citocinas. Durante essa fase, há a
formação de clusters de células T CD4+
que estariam em contato com uma mesma APC e a formação de sinapses entre
elas, in vitro, (Sabatos
et al, 2008). E por
fim, na terceira fase, as células T reassumem um comportamento de alta motilidade,
voltam a estabelecer breves contatos com DCs e começam a proliferar.
A fim de elucidar as
implicações dessas interações, em trabalho publicado na Nature Immunology no início desse ano, Gerard
e colaboradores (2013), mostraram a formação de clusters de células T
ativadas nos linfonodos e forneceram evidências convincentes da formação de
sinapses secundárias entre essas células, após a interação com DCs, como uma
nova fase (independente de antígeno) no priming
de células T. Essa fase foi considerada como sendo um período de diferenciação
crítica (CDP – critical differentiation
period), no qual interações mediadas pela molécula de adesão LFA-1, além
daquelas entre células T e APCs, são essenciais para a diferenciação de células
T CD8+.
Nesse trabalho foi
demonstrado que a formação de clusters
de células T é interrompida através da inibição de LFA-1 com anticorpo
específico ou deleção genética da expressão de ICAM-1 em células T durante o
CDP. Tal fato, além de comprometer a diferenciação dessas células, também
altera o balanço entre células efetoras de vida curta (SLECs) e células
efetoras precursoras de memória (MPECs). Embora o bloqueio de LFA-1 favoreça a
diferenciação de MPECs, as mesmas apresentaram um defeito na transição de MPECs
para células de memória central e, mais importante, conferiram uma menor proteção
contra uma reinfecção com patógeno. A diferenciação de células T também se
mostrou fracamente dependente de DCs e antígeno durante o CDP, corroborando as evidências
anteriormente publicadas que sugerem que a apresentação antigênica é importante
apenas em um período inicial do priming
e que interações prolongadas com APCs não controlam a funcionalidade de
respostas de células T CD8+ tanto in vitro, quanto in vivo (Kaech
et al., 2001;
van Stipdonk et al., 2001; Prlic
et al, 2006).
Embora a formação de sinapses
entre células T CD4+ já tenha sido descrita in vitro (Sabatos
et al., 2008), Gerard
e colaboradores demonstraram que a diferenciação de linfócitos TCD8+
estão além da sua interação com as APCs. Foi demonstrado que existe um período
crítico durante a diferenciação das TCD8+ que requer a interação com
linfócitos T. Essa interação célula T - célula T é fundamental para geração de
células TCD8+ de memória. Ainda, foi observado in vivo, a existência da secreção de IFN-g localizada nas regiões de contato entre
as células T. Tanto o bloqueio de LFA-1, quanto de IFN-g durante o CDP resultam na inibição da diferenciação
de células de memória com menor produção de IFN-g
após uma re-estimulação. De maneira geral, o trabalho sugere que os contatos
sinápticos entre as células T durante o CDP aumentam a expansão e diferenciação
das células T CD8+ e que essa comunicação direta permite que,
coletivamente, as células respondam e controlem o tamanho do repertório efetor
e de memória.
Post de Luciana Chain Veronez e Flávia
Alexandra Guerrero (FMRP-IBA).
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