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sábado, 11 de maio de 2013

Catecolaminas induzem a polarização de células Th2 (até que provem o contrário)



Por longo tempo a presença de colina acetiltransferase (AChT) e tirosina hidroxilase (TH) por células do sistema imune foi praticamente ignorada até a chegada dos trabalhos do Tracey mostrando a função imunossupressora da acetilcolina (ACh) (Tracey et al., 2002). Trabalhos da década de 1990 já mostravam a presença de catecolaminas (CA – adrenalina, noradrenalina e dopamina) em linfócitos, neutrófilos e macrófagos, mas pouco se sabia de sua real função no sistema imunológico (Cosentino et al., 1999; Bergquist e Silberring, 1998; Bergquist et al., 1994).
Ao longo dos anos foi ficando mais claro os mecanismos pelos quais as CAs podem impedir a proliferação celular, liberação de citocinas e a indução de apoptose em linfócitos (Engler et al., 2005; Jiang et al., 2007; Cosentino et al., 2007). Por exemplo, mais especificamente, durante o estresse crônico as CAs impedem a liberação de citocinas do padrão Th1 favorecendo assim as citocinas do padrão Th2 (Elenkov et al., 2000; Agarwal e Marshall, 2000;Elenkov et al., 1995). Porém ainda não se sabe se as CAs de fato inibem a produção de certas citocinas ou induzem a rediferenciação de linfócitos.
 Huang e colaboradores (2013) utilizaram α-MT (um inibidor da TH), pargilina (PA – inibidor do metabolismo de CAs) e o inibidor da monoamino oxidase (MAO - enzima responsável pela degradação de CAs) e verificaram alterações na expressão de T-bet ou GATA3 em linfócitos estimulados com concanavalina. O tratamento com α-MT aumentou as concentrações de noradrenalina (NA), adrenalina (AD) e dopamina (DA) nos linfócitos. E, curiosamente, o tratamento com α-MT aumentou a expressão de T-bet e suprimiu a expressão de GATA-3, enquanto a PA teve efeito contrário. O mesmo foi observado quanto a expressão de citocinas do padrão Th1 e Th2, no qual a α-MT inibiu a expressão do RNAm para IL-4 e aumentou para IFN-g, enquanto a PA suprimiu a expressão dos mesmos (Figura 1).


Figura 1. Influência do α-MT e da pargilina (PA) na diferenciação e balanço Th1/Th2

Esse trabalho nos dá uma ideia do que pode ocorrer com nosso organismo quando enfrentamos um estresse crônico. Sabe-se que os hormônios do estresse, tais como os glicocorticoides, podem levar a uma polarização Th2 (Elenkov et al., 1995; Wright et al., 2004). Além disso, a ativação crônica do sistema nervoso simpático (fonte potencial de CAs) pode levar a exacerbação de quadros inflamatórios encontrados na artrite reumatóide e miocardite autoimune (Capellino et al, 2010; Fuse et al., 2003).
O artigo é um grande passo para entender o mecanismo pelo qual a ativação de receptores de ACh em linfócitos produz imunossupressão. E isso inclui os efeitos (ainda incertos) da nicotina.

Post de Gabriel Bassi (FMRP-IBA)



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2 comentários:

  1. Post bem interessante, parabéns! Só que fiquei com uma dúvida, pois não sou da área. O gráfico que vc mostra indica que as catecolaminas induzem um perfil pró-inflamatório Th1 (uma vez que upregulando as CAs com a-MT vc aumenta o ratio T-bet/GATA-3 e qdo vc as inibe, essa ratio diminui).

    No entanto, na sua introdução e conclusão vc fala justamente o contrário. Fiquei um pouco confuso, desculpe a ignorância. Além disso, vc faz a relação estresse x perfil Th2, sendo que esse mesmo stress crônico tem sido associado ao aparecimento de doenças auto-imunes (pró-inflamatório). Você poderia me informar um pouco mais sobre essa relação stress x doenças auto-imunes? Desde já obrigado

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    1. Gabriel Shimizu Bassi12 de maio de 2013 14:22

      Humm... Já esperava por esse comentário

      Mas primeiramente precisamos definir o que significa a palavra "estresse". Biologicamente falando, o estresse hoje em dia é um termo muito vago e impreciso (como utilizar o termo "tempestade de citocinas" ou "sopa de citocinas" para designar determinada cadeia de eventos encontradas na sepse ou na artrite reumatóide).

      O estresse pode ser dividido em dois componentes fisiologicamente semelhantes porém com resultados distintos (em termos gerais). O "euestresse", que seria o estresse bom, e o "distresse" ou estresse ruim. O eustresse é uma resposta de preparação do organismo frente a um evento futuro, tal como o aumento de CAs periféricas na presença de um predador ou quando temos uma prova, aumentado nossa vigilancia. No distresse, ainda há a liberação de CAs periféricas, ACTH, corticóides endógenos, etc. Porém essa resposta é defeituosa (seja por sua cronicidade, intermitencia ou presença de patologia), levando a um prejuízo no desempenho do indivíduo. É como ficar acordado por 3 dias estudando prá uma prova e depois ter uma imunossupressão grave e/ou prejuízo cognitivo e perda de desempenho frente a um novo estímulo. É a chamada "Curva de Hans Selye" (http://alki.vansd.org/Curriculum/Health/Stress/stress_curve.html)

      Quando tratamos de estresse e resposta Th1/Th2 e CAs endógenas, os trabalhos ainda tem dificuldade em apresentar um estímulo que seja realmente um eustresse ou distresse.

      No artigo apresentado acima, os experimentos foram feitos in vitro, em ambiente muito bem controlado. Se extrapolarmos para o sistema in vivo, a resposta poderá ser muito diferente, principalmente porque a resposta ao estresse (aos diversos tipos de estresse) pode ser completamente diferente dependendo do órgão, resposta, imunógeno e, principalmente, a resposta comportamental que o animal irá desenvolver.

      Por exemplo, a exposição da mãe a alérgenos pode primar células T do feto para uma resposta atópica (Prescott et al., 1998; Piccinni et al., 1993). O "estresse" psicossocial pode levar a exacerbação de sinais e sintomas da asma (Li et al., 2013). Porém esse mesmo "estresse" psicossocial pode ser benéfico quando tratamos de hierarquia de dominação, denominada de "estresse de subordinação" (Blanchard et al., 1993). O grande problema é encontrar o limiar entre o eustresse e o distresse. Por isso muitos dados são contraditórios, principalmente no que se refere a neuroimunologia.

      No final das contas, o que devemos observar aqui, na minha opinião, não é a resposta do linfócito em si, mas a resposta que pode ser desenvolvida pelo animal frente a esse "estresse". Se inibirmos ou estimularmos as CAs para uma determinada resposta imune, quem virá primeiro? A resposta imune ou o sistema nervoso? Ou o ambiente? Ou o comportamento? (vide Bassi et al., 2012 e Blanchard et al., 2003 sobre respostas comportamentais e seus problemas de análise).

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