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quinta-feira, 16 de junho de 2011

Inibição da ativação, ou ativação da migração? Anti-CTLA-4 e o reverse stop-signal model – como funciona o novo tratamento aprovado para melanoma?

Bom, deu ai em todos os jornais da semana passada o tratamento aprovado pra melanoma, o ipilimumab, um anticorpo monoclonal que não reconhece nada no tumor – ele modula a resposta imune.


Até então tratamento pra melanoma era uma premente necessidade não atendida – basicamente não existem tratamentos a que os pacientes respondam, e a sobrevida estimada para melanoma metastático é de poucos meses. Daí a calorosa recepção aos bons resultados desse anticorpo em testes clínicos – leia mais em Nature Reviews, v. 10, June 2011 – Drug Discovery.


Esse anticorpo foi feito há mais de 10 anos pelo Jim Allison, veterano da imunologia tumoral . Então, como ele funciona? O que o Jim Allison propõe, e é assim que ele está sendo vendido pras comunidades clinica e científica, é que ele bloqueia o sinal inibitório que o CTLA-4 dá para a célula T. Relembrando – quando a célula apresentadora de antígeno engaja o complexo MHC-peptideo com o TCR da célula T, o CD28 e o CTLA-4 da célula T ligam no CD86 e CD80, sendo que CD28 parece ativar a célula T, enquanto o sinal via CTLA-4 inibe a proliferação, controlando autorreatividade na periferia. Animais nocaute para CTLA-4 morrem por linfoproliferação massiva, com infiltrado em órgãos que parece autoimune, mas isso não está claramente provado. Além disso, se o CTLA-4 for alterado nas Treg cells, elas deixam de ser Treg. E precisa CTLA-4 pra uma não Treg virar Treg. O principal efeito colateral do monoclonal parece ser uma colite – atribuída à falta de Tregs.


Para crescer, o tumor induz tolerância e Tregs, assim o ipilimumab funcionaria bloqueando as Tregs induzidas pelo tumor e desfazendo a inibição que o sinal por CTLA-4 geraria. Contudo, há quem diga que o sinal pelo CTLA-4 não é inibitório, e que não está explicado claramente como essa molécula regula a função T. Chris Rudd, da Cambridge University na Inglaterra, advoga um modelo que pra ele explica como realmente funcionaria o CTLA-4. Rudd demonstra como o TCR engajado pelo MHC manda um sinal de stop – parada – para a célula T, que não migra mais, em busca de novos complexos MHC-peptídeo, pois já achou o seu. Quando fazemos imaging vemos direitinho que quando a célula T especifica encontra a DC que apresenta seu antígeno ela fica em volta daquela célula e se mexe menos. Já as células T que não vêem o antígeno especifico ficam se mexendo sempre. Já o sinal via CTLA-4 aumenta a motilidade. É o contrário, a célula T fica se mexendo – possivelmente, procurando o seu antígeno. Se forçar a expressão de CTLA-4 mesmo com antígeno, a célula não para – continua se mexendo – ou seja, reverte o sinal de stop. Daí, não acontecem aquelas conseqüências esperadas – proliferação diferenciação, etc. (Science, 2006 v. 313 p.1972; Nature Reviews 2008, v.8 p.153). Não tem resposta T. Inibindo o CTLA-4 vc facilita a resposta T porque ela fica mais ali na APC recebendo sinal via TCR y otras cositas mas. CTLA-4 signalling ativa PI3K, JUN e fatores de transcrição– e protanto seria um sinal ativador, e não inibidor.

Se Allison atirou no que viu e acertou também no que não viu, pros pacientes de melanoma, num primeiro momento não faz diferença – eles vão se beneficiar do tratamento da mesma forma. Mas sem dúvida é importante aprofundar a discussão colocada por Rudd para que a gente possa avançar nos potenciais usos dessa droga e talvez fazer outras previsões sobre sua utilidade e possíveis efeitos colaterais. Pra mim, isso serve pra lembrar que todas aquelas coisas que a gente toma como verdade são apenas provisionais – servem por um tempo, até a gente encontrar uma explicação melhor...

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4 comentários:

  1. Cristina, belo post. Circulou aqui entre nós uma notícia que uma dose desse anticorpo custaria 30 mil dólares. Você sabe se isso é verdadeiro?? Quantas doses para o tratamento de um paciente?
    joao

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  2. Pois é João, o mercado de ações tá discutindo isso, pois as ações da Bristol podem subir ou descer dependendo do preço que isso ficar. Eles não sabem ainda, mas o Provenge, que é a vacina anti-cancer de próstata, custa 90 mil dolares por ano. Tem gente que acha que o ipilimumab ficaria nessa faixa(!!!). Mas acho que não, deve ficar mais barato. Além disso o Provenge não tem efeito colateral, e o ipilimumab dá colite, então isso deve afetar o preço. Vamos ver... bj!

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  3. Muito dinheiro Joao. Vi Allison aqui mes passado e os resultados sao muito positivos, mas o tempo de sobrevida media ainda nao aumenta muito. Talvez a combinacao com a droga que inibe a a BRAFV600E talvez aumente a sobrevida. Allison acha que nenhuma droga que target oncogens vai dar certo porque as celulas tumorais rapidamente escapam. Talvez a combinacao da droga, provocando morte de celulas tumorais e consequentemente exposicao de antigenos, amplifique bastante a resposta induzida pelo anti-CTLA4. A hipotese esta sendo testada em animais no momento.

    Concordo totalmente com Cris: apesar de todo sucesso, o entendimento exato de como essa forma de terapia funciona ainda nao esta claro. Infelizmente o mais provavel e' que a industria farmaceutica nao va' investir muito em entender melhor (essa e' a norma uma vez a droga se mostre util na clinica). Em outras palavras: vai depender da gente entender

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  4. Concordo com o Sergio, a gente é que tem que continuar investigando isso, pois eles tão marketeando loucamente a droga. E a combinação de tratamentos parece ser realmente o caminho pra cancer, pois o tumor tem infinitas estrategias de escape. Vacina com DC mais anti-CTLA-4 tá sendo muito comentado como boa estratégia. Vamos ver ai...

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