Neuroimunologia: Controle Circadiano da imunidade

Temos lido aqui no Blog com certa frequência sobre a interação entre o sistema nervoso e a imunidade. Esta área da pesquisa tem apresentado aportes fantásticos nos últimos anos. Falou-se de Sinapse “imuno-neuronal” (1, 2) parasitos que ajustam o relógio do hospedeiro (3, 4), células CD4 atuando na manutenção da capacidade cognitiva (5), TLR de predomínio diurno ou noturno (6), leucócitos com padrão diurno/noturno de Homing (7), e assim por diante. Cada uma destas coisas reformula totalmente o papel das células do sistema imune. E novos capítulos desse livro fascinante continuam a serem permanentemente escritos .

Um dos mais recentes avanços na área das neurociências poderia ser o entendimento da composição molecular do “relógio biológico”. Os ritmos biológicos constituem um importante conjunto de marca-passos, que traduzindo sinais ambientais, influenciam a fisiologia do organismo. O principal fator que participa na manutenção dos nossos ritmos biológicos é o ciclo de luz, e o ciclo sono/vigília, o que como é de se esperar, tem um efeito também na resposta imunitária.

Em oito de Fevereiro saiu na Nature Reviews Immunology uma revisão (doi:10.1038/nri3386) pelo Christoph Scheiermann e colaboradores, que comenta os componentes da imunidade cujas funções têm sido demonstradas oscilar durante o dia. Resulta muito interessante pensar nos possíveis efeitos de estes fatos no contexto de enfermidades infecciosas ou imunológicas.

O primeiro ponto que chama a atenção é o relacionado com os mecanismos moleculares do relógio biológico (que responde principalmente a luz). Os principais genes que participam na manutenção do ritmo circadiano são o BMAL1 (brain and muscle aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator ARNT-like 1), e o CLOCK (circadian locomotor output cycles kaput), que heterodimerizados promovem a transcrição de um conjunto de genes (Clock-controled Genes, CCG) envolvidos em diversos processos fisiológicos. Por outro lado, PER (Periodic Circadian Protein) y CRY (Cryptochrome) são reguladores deste relógio. 

Mas existem também relógios periféricos, que usam os mesmos gênes para seu funcionamento, e se encontram em diferentes tecidos e células, incluindo linfócitos e macrófagos. 

O trabalho também revisa os artigos discutidos previamente aqui no blog entre outros, e por fim, proporciona uma lista atualizada de parâmetros e suas características da oscilação de acordo com a hora do dia em que a oscilação pode ocorrer (Acrofase: período de maior expressão/atividade; CT: tempo circadiano, hora).

Seria interessante incorporar estes novos conceitos nos nossos protocolos de pesquisa. Por exemplo, poderiamos ter argumentos interessantes para intervir/analizar um determinado aspecto da resposta imunitaria em um determinado momento (o momento ótimo) do dia...

Neuroimunomodulação

Células do sistema imune (neste caso células T e iNKT) são capazes de responder a neurotransmissores, mudando o perfil de citocinas produzido. Por outro lado, o possível efeito de retro alimentação das citocinas no sistema nervoso central ainda precisa ser estabelecido. Tomado de Goldberg and Trakhtenberg EF, Science 2011.

Vias de intercomunicação entre os sistemas nervoso e imune têm sido previamente descritas (veja post prévio aqui). Um caso interessante nesta comunicação é a modulação da resposta imune por neurotransmissores. Na edição da Science de 07 de Outubro, um novo par de papers veio complementar essa interação entre os dois sistemas. Primeiro, o caso da inibição de produção de citocinas como TNF-a pela estimulação do nervo vago, mediada pela acetilcolina produzida por células TCD4 adjacentes às terminais adrenérgicas no baço que expressam também o receptor B adrenérgicos (respondem ao neurotransmissor adrenalina). Usando um modelo de endotoxemia em animais nude, foi mostrado que a transferência destas células é capaz de reduzir os níveis de TNF-a nesses animais usando estimulação do nervo vago. No entanto, quando essas células transferidas eram tratadas com RNAi para colina acetil transferase (requerida para produzir acetilcolina), o efeito protetor desaparecia (1).

O segundo paper, demostra que as células NKT invariantes naturais (iNKT) são necessárias para evitar a imunossupressão, uma das complicações comuns associadas a acidentes vasculares cerebrais (AVC). Os autores demonstraram que essas células presentes no fígado, respondem à produção de noradrenalina. O bloqueio de receptores Beta-adrenérgicos com propranolol, ou a denervação das terminais no fígado, levou a redução da imunossupressão e redução da infecção e consequentemente da mortalidade em um modelo animal de AVC. A ativação das iNKT com alfa-GalCer (via MHC) também reduziu a incidência de infecções pós-AVC. Ainda, foi demonstrado nesse trabalho que o tratamento com propranolol, junto com alfa-GalCer, leva a uma mudança no perfil de citocinas produzidas, passando do predomínio de IL-10 (induzido pelo AVC) para um predomínio de IFN-g (2).

Esses dois trabalhos mostram claras evidências de que há uma conversa cruzada entre os sistemas nervoso e imune, abrem uma serie de interrogações muito interessantes sobre o papel de subpopulações de células do sistema imune no desenvolvimento e funcionamento neuronais, bem como a participação ativa de neurotransmissores no controle da resposta imune durante processos infecciosos ou inflamatórios em geral. Certamente tem muito por vir nessa materia.

Referencias

1. Rosas-Ballina M, Olofsson PS, Ochani M, Valdés-Ferrer SI, Levine YA, Reardon C, Tusche MW, Pavlov VA, Andersson U, Chavan S, Mak TW, Tracey KJ. Acetylcholine-synthesizing T cells relay neural signals in a vagus nerve circuit. Science. 2011 Oct 7;334(6052):98-101. Epub 2011 Sep 15.PMID: 21921156.
2. Wong CH, Jenne CN, Lee WY, Léger C, Kubes P. Functional innervation of hepatic iNKT cells is immunosuppressive following stroke. Science. 2011 Oct 7;334(6052):101-5. Epub 2011 Sep 15. PMID: 21921158.
3. Goldberg J, Trakhtenberg EF. Neuroimmune communication. Science. 2011 Oct 7;334(6052):47-48.