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terça-feira, 22 de janeiro de 2013

Neuroimunologia, desvendando os papéis: Células T e Cognição


Nature Reviews in Immunology, volume 12 september 2012


A relação entre Imunologia e Sistema nervoso não é novidade, mas o que antes os neurocientistas e imunologistas imaginavam ser uma cooperação entre moleculas, hoje tem se mostrado bem mais complexa. Basta observarmos o fato de que, no ultimo mês tivemos 5 posts relacionados a este tema. O exemplo dessa intensa relação é a cooperação entre células T e o sistema nervoso central (SNC). Na edição de setembro de 2012 da revista Nature Reviews Immunology (Kipnins e Derecki), temos uma explanação interessante de como essa interação pode ocorrer e favorecer a cognição. O papel das células imunológicas no SNC sempre foi relacionado principalmente a neuropatologias inflamatórias como a esclerose multipla. Porém, além de participar de processos inflamatórios, as células T parecem ter influência direta no desenvolvimento de memória e aprendizado. Nesse contexto experimentos utilizando camundongos SCID e Nude, demonstraram uma perda de atividade cognitiva quando comparados com o grupo controle, sendo essa capacidade reestabelecida após a transferência de esplenócitos de camundongos controle. No intuito de desvendar quais células estariam envolvidas com essa função, em experimentos utilizando esse mesmo modelo, camundongos SCID receberam células TCD3 de doadores controle. O resultado observado demostrou melhora na atividade cognitiva antes diminuída. Dentre as células T somente CD4 estavam envolvidas na atividade cognitiva (direta ou indiretamente). Mas uma grande lacuna ainda permanecia no entendimento desse mecanismo, especialmente relacionado ao SNC, como essa interação acontecia? O que antes se imaginava mediado por moléculas agora parece ter uma ação direta das células imunológicas especialmente CD4 sobre células do SNC. Em uma revisão publicada nessa mesma revista, foi demonstrado que células T são capazes de entrar diretamente em contato com o SNC devido a sua capacidade migratória pelo liquido cefaloraquidiano (CFS). Esse contato seria capaz de promover uma manutenção da capacidade cognitiva. 
            Em um modelo ousado onde o autor faz uma comparação ao modelo de Matzinger (1994), a própria atividade cerebral, assim como o estresse associado ao aprendizado seriam capazes de liberar moléculas sinalizadoras , equivalentes  aos DAMPs que atuariam diretamente na resposta imunológica induzindo um padrão protetor. Essas moléculas sinalizadoras como debris celulares (neurônios/glia) e neurotransmissores, seriam liberados no CFS e ativariam as células T presentes. Essas por sua vez assumiriam uma tarefa pro-cognitiva fundamental para a manutenção da homeostase do SNC. O perfil dessas células TCD4 envolvidas com a cognição parece estar relacionado com a citocina IL-4, uma vez que camundongos nocautes para essa citocina diminuiam a sua capacidade de memoria e aprendizado quando comparado aos controles. Mas o papel direto ou indireto dessa citocina ou da célula produtora da mesma ainda precisa ser avaliado.
            Lacunas ainda existem nessa teorização, mas com certeza a relação direta do sistema imunológico com SNC mais uma vez foi comprovada com os achados relatados pelos autores. As perspectivas futuras para essa relação, apontam para as células do sistema imunológico que agora passam a desempenhar funções no SNC o que antes acreditava-se ser realizado principalmente por moléculas sinalizadoras.

1- Pro-cognitive properties of T cells. Kipnis J, Gadani S, Derecki NC. Nat Rev Immunol. 2012 Sep;12(9):663-9. doi: 10.1038/nri3280.
Ransohoff RM, Engelhardt B. Nat Rev Immunol. 2012 Sep;12(9):623-35. doi: 10.1038/nri3265. 

Patrícia Rodrigues Marques de Souza e Leandro Marques de Souza (UFS)

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3 comentários:

  1. Interessante isso hem!!!! Eu acho que uma respostinha Th2 pode ser boa.
    Na minha idade será que esse mecanismo ainda funciona o Roque?
    Ou seria melhor uma transferência adotiva??
    Venda de IL-4 esta liberada?

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    Respostas
    1. Pois é, professor ..

      Uma transferência das próprias Th2 .. células T KO para GATA-3, IL-4. Células T com algum defeito na sinalização via TCR pra ver a importância de sua ativação.

      Dá pra brincar de muitas maneiras diferentes ..

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  2. Gabriel Shimizu Bassi23 de janeiro de 2013 09:58

    O artigo é bem fundamentado, mas acho que os autores deveriam ter utilizado mais testes comportamentais (além do labirinto de Morris, adicionar o labirinto em cruz elevado, caixa claro-escuro, campo aberto, etc) para certificar que os efeitos são reais, e não “vícios” da ferramenta, já que animais doentes podem apresentar diferentes comportamentos em diferentes equipamentos, o que pode enganar o observador (Bassi et al., 2012; Yaguchi et al., 2010).

    Por outro lado, distúrbios psiquiátricos, tais como no Alzheimer, esquizofrenia e depressão maior, podem levar a alterações imunes (Schwarz et al., 2001; Raison e Miller, 2013). Inclusive, alterações no nível de citocinas Th-2 foram encontradas, tais como TGF-b (Vawter et al., 1997, 1996), IL-10 (Cazullo et al., 1998) e IL-4 (Mittleman et al., 1997; Ramchard et al., (1994). Outros estudos mostram que se PODE ter uma alteração da resposta celular Th1 para uma resposta humoral Th2 em distúrbios psiquiátricos, tais como a esquizofrenia (Schwarz et al., 2001).

    Além disso, o sistema imune pode contribuir para a manutenção da homeostasia do organismo, visto células do sistema imune possuírem a capacidade de produzir (e ter receptores para) compostos essenciais para a homeostasia do organismo, entre eles GABA (Mendu et al., 2012; Fuks et al., 2012), acetilcolina (Kawashita e Fujii, 2000) e dopamina (Pacheco et al., 2009).

    Um outro ponto interessante não é explorado é que animais nocautes para qualquer mediador imune podem apresentar defeitos em células do sistema nervoso, visto citocinas e quimicinas terem papel fundamental na diferenciação e manutenção dessas, podendo levar a alterações no comportamento. Por exemplo, o TGF-b é essencial para a diferenciação de neurônios dopaminérgicos (Farkas et al., 2003), o GATA2 para a diferenciação de neurônios GABAérgicos (Kala et al., 2009), e a IL-4 modula o crescimento e o funcionamento microglial (Suzumura et al., 1994) e induz a expressão de fatores neuroniais pelos astrócitos (Awatusji et al., 1993).
    Com esses dados ficam três perguntas:

    1) Será que os efeitos comportamentais vistos nos animais nocautes para citocinas (ex: IL-4) não são devido a um efeito cognitivo direto na diferenciação e regulação neuronial a um efeito puro do sistema imune?
    2) Apesar do animal nocaute não ter uma determinada citocina, será que a expressão do receptor desta citocina estará normal, ou não é mais expressada, ou estará suprarregulada? Pois na ausência de ligante específico, alguns tipos de receptores podem aumentar sua expressão.
    3) Os efeitos da restauração imunológica na cognição são agudos ou crônicos? (o que pode responder a pergunta 2)

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