Desde a primeira vacinação contra Varíola em 1789, se sabe que a eficiência das vacinas depende da presença de bons adjuvantes. A maior parte das vacinas modernas consiste de antígenos purificados em combinação com adjuvantes exógenos. A escolha do adjuvante irá influenciar fortemente o tipo de resposta imune adaptativa subseqüente a vacinação.
Um dos adjuvantes de vacina mais conhecido é o Alum (ou sais de Alumínio). Embora a descoberta de que o Alum é um potente e importante adjuvante de vacinas em 1926, os mecanismos envolvidos na resposta imunológica induzida pelo Alum ainda são questões de intenso debate e investigação nos dias de hoje.
A descoberta de que o inflamasoma NLPR3 detecta substâncias particuladas incluindo cristais de urato monossódico (MSU), asbestos, cristais de colesterol, sílica, bem como o Alum, sugeriu um mecanismo plausível para seus efeitos adjuvantes. A captação de substâncias particuladas leva a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e pode induzir dano lisossomal. NLRP3 quando ativado recruta a molécula adaptadora ASC, a qual se liga a procaspase-1, ativando-a. Caspase-1 ativa cataliza a clivagem da pro-IL-1b na sua forma biologicamente ativa, a citocina IL-1b. Não há dúvidas sob importante papel do inflamasoma NLRP3 para a secreção da citocina pró-inflamatória IL-1b. Contudo, os resultados são controversos quando se trata do papel do NLRP3 na adjuvanticidade do Alum e na indução da imunidade do tipo 2.
Diversos estudos demonstraram que NLRP3, ASC e caspase-1 são essenciais para efeito adjuvante do Alum, enquanto outros estudos não observaram esse papel. Em artigo publicado na Nature em 2008, o grupo do Dr. Richard Flavell (Yale University School of Medicine) demonstrou que o adjuvante Alum ativa o inflamasoma NALP3, induz produção das citocinas pro-inflamatórias IL-1b e IL-18 por macrófagos em resposta ao Alum in vitro, requerendo sinalização via o inflamasoma NALP3 intacto. No mesmo ano, Franchi & Nunez (2008) demonstraram que o inflamasoma NLRP3 é crítico para a secreção de IL-1b induzida pelo Alum, mas é dispensável para a sua atividade adjuvante. E a controvérsia não para por aí. Há 2 semanas atrás a revista Immunity publicou no seu volume 34 alguns interessantes artigos sobre o papel controverso do inflamasoma NALP3 na atividade adjuvante do Alum. Kuroda e colaboradores (2011) conduziram um estudo que identificou que cristais de sílica e sais de Alumínio regulam a produção de prostaglandina em macrófagos de maneira independente da ativação do inflamasoma NALP3.
O trabalho de Kuroda et al. (2011) juntamente com o de Kool et al. (2011) forneceram evidências para um melhor entendimento sobre a imunidade induzida por substâncias particuladas. De acordo com esses autores, substâncias particuladas, como o Alum, não somente ativam o inflamasoma NLRP3 para induzir secreção de IL-1b, mas também estimula a imunidade inata de maneira independente de NLRP3.
Um modelo de sinalização mais atualizado foi então proposto. De acordo com o novo modelo, as substâncias particuladas como Alum e os cristais de urato monossódico (MSU) induzem dano lisossomal, processo que inicia duas vias de sinalização separadas. A primeira é ativação do inflamasoma NLRP3 em decorrência da liberação de catepsinas B no citoplasma, e produção da forma bioativa da IL-1b através da clivagem da pro-IL-1b pela atividade catalítica da caspase-1. A segunda é através da ativação de Syk, o qual ativa a fosfolipase A2 citosólica (cPLA2), provavelmente via a MAP-kinase p38, resultando na liberação de ácido aracdônico dos lipídeos de membrana. A ciclooxigenase-2 (COX-2) e a PGE sintase associada à membrana (mPGES-1) convertem então o ácido aracdônico em prostaglandina E2, de maneira independente da ativação do inflamasoma NALP3.
Fonte: Pelka & Latz. Getting closer to the dirty little secret. Immunity 2001
Ainda temos muito a entender sobre os precisos mecanismos moleculares envolvidos na atividade adjuvante do Alum. Novas descobertas a respeito da dualidade do papel do inflamasoma NALP3 na atividade adjuvante do Alum irão auxiliar no desenho de vacinas mais eficazes.
Aqui vão algumas dicas de ótimos artigos sobre o tema:
Eisenbarth SC, Colegio OR, O'Connor W, Sutterwala FS, Flavell RA.Crucial role for the Nalp3. Inflammasome in the immunostimulatory properties of aluminium adjuvants. Nature 2008 19;453:1122-6.
Franchi L, Núñez G. The Nlrp3 inflammasome is critical for aluminium hydroxide-mediated IL-1beta secretion but dispensable for adjuvant activity. Eur J Immunol. 2008 38(8):2085-9.
Kuroda E, Ishii KJ, Uematsu S, Ohata K, Coban C, Akira S, Aritake K, Urade Y, Morimoto Y. Silica crystals and aluminum salts regulate the production of prostagladin in macrophages via NALP3 inflammasome-independent mechanisms. Immunity. 2011 22;34(4):514-26.
Kool M, Pétrilli V, De Smedt T, Rolaz A, Hammad H, van Nimwegen M, Bergen IM, Castillo R, Lambrecht BN, Tschopp J. Cutting edge: alum adjuvant stimulates inflammatory dendritic cells through activation of the NALP3 inflammsome. J Immunol. 2008 15;181(6):3755-9.
Kool, M., Willart, M.A.M., van Nimwegen, M., Bergen, I., Pouliot, P., Virchow, J.C., Rogers, N., Osorio, F., Reis e Souza, C., Hammad, H., and Lambrecht, B.N. Immunity 2011 34: 527–540.
Pelka K, Latz E. Getting closer to the dirty little secret. Immunity. 2011 Apr 22;34(4):455-8.
Kool, M., Willart, M.A.M., van Nimwegen, M., Bergen, I., Pouliot, P., Virchow, J.C., Rogers, N., Osorio, F., Reis e Souza, C., Hammad, H., and Lambrecht, B.N. Immunity 2011 34: 527–540.
Pelka K, Latz E. Getting closer to the dirty little secret. Immunity. 2011 Apr 22;34(4):455-8.
