Immunity: As Redes Sociais dos Receptores de Reconhecimento Padrão

Em se tratando de detecção de patógenos pelo sistema imune inato, é importante destacar que a maioria dos patógenos pode ser detectada por mais do que um sensor microbial. Patógenos bacterianos podem ser reconhecidos por diversos TLRs, NODs, receptores fagocíticos, sistema do complemento, inflamasomas, e em alguns casos sensores de DNA intracelulares. Fungos também podem ser reconhecidos por TLRs, dectinas, complemento, e inflamasomas. Além disso, vírus podem ser detectados por TLR bem como sensores de DNA e RNA intracelulares. Portanto, o sistema imune inato tem uma aparente redundância ao nível de detecção de patógenos.

E esse assunto continua bombando! A interação funcional de diferentes vias de defesa do hospedeiro durante infecções continua sendo alvo de estudos cada vez mais interessantes que estão permitindo um melhor entendimento sobre o real papel da contribuição dessas interações na proteção e susceptibilidade às infecções. A Immunity publicada agora no dia 27 de Maio trouxe uma série de excelentes artigos sobre esse tema.Vale a pena dar uma lida!

Quatro famílias de receptores de reconhecimento padrão foram evidenciadas na Immunity desse mês. Pesquisadores de destaque e reconhecimento nesta área trouxeram novidades sobre a interação desses receptores entre si, como eles controlam a imunidade adaptativa e qual o seu papel na imunidade humana.

Kawai & Akira discutiram o papel exercido pelos receptores Toll-like (TLRs) no estabelecimento da resposta imunológica protetora contra infecções e sua interação com outros receptores de reconhecimento padrão no reconhecimento de patógenos.

Osorio & Reis e Sousa enfatizaram as propriedades dos receptores de lectina do tipo-C (CLRs), destacando como sua função de sinalização é coordenada com a de outras famílias de receptores para controlar a imunidade a infecção.

Flavell e colaboradores destacaram os membros chave da família NLRs, descrevendo sua ativação por diversos microorganismos, suas funções efetoras e sua interação com outras proteínas sensoras do sistema imune inato. Além disso, esses autores também discutiram o papel de detecção exercido pelos receptores NOD-like (NLRs) que levam a ativação da resposta imune adaptativa colaborando para a defesa antimicrobial.

Loo & Gale revisaram como os receptores RIG-I-like (RLRs) cooperam com TLRs e outros fatores para conduzir a imunidade inata e para modular a resposta imune adaptativa.

Nish & Medzhitov evidenciaram os fenômenos de redundância ocorridos entre os receptores de reconhecimento padrão (PRRs), e como as vias de sinalização utilizadas por diferentes PRRs podem interagir entre si de diversas formas, de maneira que essas interações podem ser categorizadas em cooperação, complementação e compensação.

A Immunity desse mês também trás ainda uma capa super bem humorada sobre essa interação entre os diferentes PRRs durante a resposta imune contra microorganismos. E quem curte o assunto pode agora seguir a Immunity também no Twitter @ImmunityCP.

Capa da Immunity volume 34 issue 5 - 2011.

Kawai, T., and Akira, S. (2011). Toll-like receptors and their crosstalk with other innate receptors in infection and immunity. Immunity 34 (5): 637–650.

Osorio, F., and Reis e Sousa, C. (2011). Myeloid C-type lectin receptors in pathogen recognition and host defense. Immunity 34 (5): 651–664.

Elinav, E., Strowig, T., Henao-Mejia, J., and Flavell, R.A. (2011). Regulation of the antimicrobial response by NLR proteins. Immunity 34 (5): 665–679.

Loo, Y.-M., and Gale, M., Jr. (2011). Immune signaling by RIG-I-like receptors. Immunity 34 (5): 680–692.

Nish, E., and Medzhitov, R. (2011). Host Defense Pathways: Role of Redundancy and Compensation in Infectious Disease Phenotypes. Immunity 34 (5): 629-636.

Toll2004, Toll2006, Toll2009, Toll2011... Inflammasome2013?

Aconteceu de 4 a 7 de maio, próximo a Verona - Itália, o congresso mais importante na área de imunidade inata. O Toll2013 foi recheado de palestras intrigantes e controvérsias que são importantes para estabelecer os futuros paradigmas da área.

Chamou a atenção o grande número de palestras em inflammasoma, das mais de 75 conferências principais, cerca de 31 foram sobre o inflamassoma; outras 24 em TLRs; 6 em Drosophila, além de outras em em Nod1/2, RLRs, CLRs, etc.

Em relação a TLRs, a grande novidade foi a descrição do fenômeno e provável mecanismo pelo qual TLR4 é internalizado em endossomas. Em uma palestra excepcional Jon Kagan (Childrens, Harvard), demonstrou que CD14 contribui e regula a internalização de MD2+LPS+TLR4+C14 em um processo dependente de Syk kinase. Uma vez internalizado o complexo é degradado, silenciando assim a ativação de TLR4 em resposta a LPS. O trabalho tem cara de “Cell” e se justifica devido a clareza dos mecanismos moleculares e a evidente importância desse processo para a área de Sepse.

As novidades na área de inflammasoma foram muitas. Fica evidente que tem muito a ser descoberto sobre os processos relacionados com ativação dessas plataformas moleculares que são tão importantes para processos fisiológicos e patológicos. Uma das palestras que mais me impressionou foi a de Richard Flavell (Yale), que demonstrou que a flora de animais ASC-/- interfere na resistência dos animais a colite. O toque refinado foi a demonstração de que a flora dos KO pode ser transmitida do KO para WT quando os animais foram mantidos nas mesmas caixas: ai o fenótipo desaparece. Isso de fato complica a interpretação de uma diversos trabalhos que utilizaram DSS. Além de determinar mecanismos importantes (nesse caso dependente de Asc, NLRP6, caspase-1...), isso ilustra a importância dos biotérios na qualidade das nossas pesquisas. Fica clara a importância de mantermos juntos os animais que usamos em nossos experimentos; a flora bacteriana pode variar substancialmente de um biotério para outro e até mesmo de uma sala para a outra do mesmo biotério.

De fato, a flora bacteriana esteve em evidência. Diversas apresentações em mamíferos e moscas abordaram a importância da flora e ilustram a tendência que já vinha sendo observanda pela literatura: que a flora está e deve ficar ainda mais em evidencia na área de reconhecimento imune inato nos próximos anos. Outro ponto bastante evidente foram os interferons de tipo I em infecções não-virais. Várias palestras focaram IFN do tipo I e sua relação com ativação do inflammasoma, uma correlação importante e em evidencia, mas ainda obscura.

A pergunta que não quer calar continua sendo: como estímulos tão diferentes ativam o inflammasoma? De fato, ainda não sabemos quem é o mediador intracelular... Certamente o processo precisa dos estímulos, dos componentes do inflammasoma (caspase-1, Asc, Nlrp3), de K+ e de ROS. No entanto, a hipótotese de que ROS mitocondrial seria o mediador foi bastante questionada. O Alemão Veith Hornung, propõe a importância da regulação transcricional da expressão de NLRP3 (em expressão constitutiva de NLRP3, ROS não é necessário). De acordo com isso, Luke O’Neill sugeri que ROS seriam importantes porque estimulam fosfatases que regulariam a atividade dos inflammasomas, assim ROS teria um papel regulatório e não de ativador... Baseados em evidencias clinicas e alguns experimentos Luke propõe que o metabolismo de glucose é essencial para ativação do Inflammasoma... De qualquer forma parece que ainda estamos longe de chegar a um consenso.

Enfim, o evento decorreu de maneira muito positiva e estimulante. A comunidade brasileira esteve bem representada; diversos membros atuantes estavam por lá. Provavelmente por conta do custo elevado, o número de estudantes e pós-docs brasileiros era pequeno. Nesse sentido, a exemplo do que aconteceu em 2006, a possibilidade do próximo congresso voltar ao Brasil (ouvi rumores) provocaria impacto bastante positivo junto aos alunos e contribuiria ainda mais para o desenvolvimento da área no Brasil.

Organelas celulares na reposta antiviral

Fonte: Viral Defense: It Takes Two MAVS to Tango.

A imunidade à vírus é um assunto extremamente interessante que, devido à importância dos surtos de infecções virais, vem ganhando muito espaço ultimamente nos “high impact journals”.

Esse ano a Cell publicou um trabalho belíssimo que descreve a importância dos peroxisomas na sinalização para uma resposta viral.

Já sabíamos que o reconhecimento intracelular de vírus de RNA ocorre por meio de receptores RIG-I-like (RLRs), que são helicases solúveis que detectam material genético viral. Entre os RLRs bem caracterizados, estão as proteínas RIG-I e MDA-5, que reconhecem RNA de fita dupla e sinalizam via uma molécula adaptadora chamada MAVS (ou IPS-1), para a produção de interferon do tipo I.

Interessante que MAVS tem um domínio transmembrana, fica ancorada na mitocôndria celular e recruta os RLRs que foram ativados por RNA viral. Isso por sí já é fantástico, visto que ilustra que as organelas celulares podem participar de vias de transdução de sinal. Geralmente os esquemas simplistas contidos nas revisões nos levam a pensar que as vias de transdução de sinal ocorrem isoladas e em um grande “buraco negro”chamado citoplasma.

Além do papel da Mitocôndria, o trabalho do John mostra que os Peroxisomos tem função importante na sinalização por RLRs durante uma resposta anti-viral. MAVS fica ancorada nos peroxisomas e induz uma primeira ativação rápida a partir dessa organela. Posteriormente, uma resposta mais duradoura ocorre a partir do MAVS ancorados nas mitocôndrias. Assim, o trabalho ilustra não somente que organelas celulares participam das vias de sinalização, mas também que essas organelas não são somente “metabólicas”, mas participam efetivamente da resposta imune contra patógenos.
Belo, não? Baseado nesse artigo e no nosso congresso de 2010, alguém se anima a estudar imunidade a vírus? Sem dúvida é uma área super importante e que pouca gente estuda no Brasil.