Macrófagos associados a tumores. Um avanço no entendimento do processo metastático.

Quimiocinas e seus receptores formam uma grande família de moléculas os quais controlam a migração de muitos tipos celulares em nosso organismo. Desde a década de 80 estudos demostram que além de regular o tráfego de células tumorais, também se demonstrou o envolvimento de células de defesa participando deste processo, como por exemplo, os macrófagos. Estes apresentam um fenótipo distinto e são denominados como macrófagos associados a metástases (MAMs). MAMs são derivados de monócitos inflamatórios os quais são recrutados aos sítios tumorais em resposta à quimiocina CCL2. Células tumorais de mama expressam receptores para quimiocinas, e recentemente, Kitamura e colaboradores utilizando modelos murinos, elucidaram um novo papel para a cascata de quimiocinas induzida por CCL2, a qual aponta para o recrutamento de macrófagos e sua retenção em metástases pulmonares.

          Logo, CCL2 tornou-se um alvo terapêutico atrativo, mas, anticorpos contra CCL2 demonstraram ser ineficientes em humanos. Além disso, a diminuição da sinalização por CCL2 levou a um aumento na susceptibilidade a infecções em modelos de camundongos. Isto levou a uma busca por novos alvos.

      Kitamura e cols. observaram que MAMs que expressam o receptor CCR2 (para CCL2) prontamente secretam outra quimiocina, a CCL3. A secreção de CCL3 resultou em um aumento da interação entre macrófagos e células tumorais, em parte através da integrina a4 e prolongaram a retenção de MAMs nos sítios de metástases. A deleção do gene para CCL3 ou seu receptor CCR1 em macrófagos reduziu o número de focos de metástases pulmonares bem como o número de MAMs acumulados nos tumores em camundongos (Figura 1). A transferência de monócitos inflamatórios de animais wild type aumentou o número de focos metastáticos em animais deficientes de CCL3. Também parece que a expressão de CCL3 induzida por CCL2 é específica para macrófagos pro-metastáticos, o que leva a excitante possibilidade de identificar alvos mais efetivos em MAMs. Mais estudos, no entanto são necessários para a compreensão de mecanismos moleculares que promovam estas interações celulares.

            Em conclusão, a deficiência de CCR1 previne a retenção de MAMs nos pulmões reduzindo sua interação com células tumorais. A ativação da cascata por CCL2 promove a disseminação de células malignas da mama e infere-se que a inibição de CCR1 deva reduzir o processo metastático com menor prejuízo sobre mecanismos efetores normais, do que o bloqueio em níveis mais iniciais da cascata.

   Figura 1. Camundongos knockouts para o receptor CCR1 apresentam menor retenção de MAMs em metástases pulmonares de câncer de mama. Microscopia de fluorescência demonstrando imagem do pulmão de camundongos 24 horas após a injeção de células de cancer de mama. Em verde, células tumorais; em vermelho células Cd11b; em azul, núcleo celular e seta demonstrando a interação entre células mielóides e células tumorais. Escala: 10 μm.

Referências

Bottazzi B, Polentarutti N, Acero R, Balsari A, Boraschi D, Ghezzi P, et al. Regulation of the macrophage content of neoplasms by chemoattractants. Science 1983; 220:210–2.

Mantovani A, Bottazzi B, Colotta F, Sozzani S, Ruco L. The origin and function of tumor- associated macrophages. Immunology Today 1992; 13:265–70.

Kitamura T, Qian B-Z, Soong D, Casseta L, Noy R, Sugano G, Kato Y, Li J, Pollard W. CCL2-induced chemokine cascade promotes breast cancer metastasis by enhancing retention of metastasis-associated macrophages. The Journal of Experimental Medicine, 2015; 212: 1043-59.