Como sabemos, a radioterapia é um
tratamento padrão para o câncer no qual induz danos irreversíveis ao DNA,
visando principalmente aquelas células que estão em rápida divisão como é o
caso das células tumorais. Todavia, alguns estudos relatam que a radioterapia
também induz uma imunidade específica ao tumor, incluindo o aumento da presença
e função de células T CD8+ específicas, bem como da maturação de
células dendríticas associadas ao microambiente tumoral, como descrito no
trabalho de Gupta e colaboradores em 2012.
No entanto, qual seria o evento
inicial? O que a radioterapia estaria induzindo para orquestrar toda essa resposta
imune anti-tumor? Dessa forma, em abril desse ano, de forma bastante elegante, o
mesmo grupo de Guptal (Surace et al, 2015) mostrou o possível mecanismo que estaria
sendo o estopim para esse evento que se tornou, na verdade, o grande coringa
aliado ao dano do DNA, da radioterapia no tratamento do câncer!
Nesse sentido, no trabalho de
Surace e colaboradores, utilizando modelo murino com melanoma, foi observado
que após o tratamento com a radioterapia ocorre o aumento nas primeiras 24
horas na expressão e ativação de proteínas do sistema complemento, mas que retorna
ao estado basal nos períodos subsequentes. A ativação de proteínas do
complemento e liberação de C3a e C5a pós-radioterapia é dependente da
sinalização das vias clássica e alternativa e ocorre apenas no tecido
irradiado, corroborado por biópsias coletadas de humanos.
Dessa forma, camundongos
knockouts para C3 (C3-/-) ou receptores das anafilotoxinas (C3ar-/-; C5ar-/-;
C3ar-/-C5ar-/-) não apresentam redução da massa tumoral após o tratamento com a
radioterapia padrão. Ao longo do trabalho foi demonstrado ainda a produção de
proteínas do complemento por células presentes no microambiente tumoral e que o
reconhecimento de C3a e C5a induz a maturação e ativação de células dendríticas
e ativação de linfócitos T CD8+, contribuindo para redução do tumor. O tratamento
com doses maiores de radiação é mais eficiente no desenvolvimento de linfócitos
T CD8+INFγ+ específicos para o tumor, quando comparado àquele com doses menores
e consecutivas.
Por fim, foi demonstrado também que
o tratamento de camundongos com dexametasona, fármaco rotineiramente empregado
na clínica para redução dos efeitos colaterais pós-radioterapia, reduziu a
ativação de proteínas do complemento e a eficácia do tratamento na redução da
massa tumoral.
Em suma, esses resultados nos
fornecem novos indícios do papel das anafilotoxinas (C3a e C5a) no
desenvolvimento da resposta imune contra células tumorais, funcionado como um
papel coringa da radioterapia no combate ao câncer - como dissemos no início
desse post, bem como, sugere um possível comprometimento da resposta anti-tumoral
pelo uso de corticóides muitas vezes associados a essa terapia.
Fig 1. A liberação de C3a e C5a
pós-radioterapia induz a ativação de células dendríticas e linfócitos T CD8+,
auxiliando na redução da massa tumoral.
Gupta, A., Probst, H.C., Vuong, V., Landshammer, A., Muth,
S., Yagita, H., Schwendener, R., Pruschy, M., Knuth, A., and van den Broek, M.
Radiotherapy promotes tumor-specific effector CD8+ T cells via dendritic cell
activation. J. Immunol. 189, 558–566,
2012.
Surace, L., Lysenko, V., Fontana, A.O., Cecconi, V., Janssen,
H., Bicvic, A., Okoniewski, M., Pruschy, M., Dummer, R., Neefjes, J., Knuth,
A., Gupta, A., and Van den Broek, M. Complement Is a Central Mediator of
Radiotherapy-Induced Tumor-Specific Immunity and Clinical Response. Immunity. 42, 767–777, 2015.
Post de Amanda Zangirolamo e Leonardo Lima (Doutorandos FMRP-IBA)
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